无需保护基的高效催化合成糖类衍生物

化学部落~~格格

Chem-Station日文版中有「Spotlight Research」这一新增加的研究介绍系列，这一次，我们就选出其中一篇最近一期的研究追踪报道，来自东京大学大学院药学系研究科（金井研究室）博士3年生・魏　晓峰的研究。

魏晓峰这一次发表的研究成果是无需保护基，利用催化剂的力量直接实现糖的化学转变，可以说是非常挑战的一项研究课题。糖合成化学通常的方法就是麻烦的保护脱保护反应，目前简便快捷的糖合成方法非常有限，这也阻碍了糖化学的发展。此处开发出的新的方法，如果在今后能广泛应用在糖链化合物的合成中，将会为未知的糖化学、生命化学领域的开拓和发展带来许多可能。

最近魏晓峰的研究成果发表在ACS Central Science杂志上、这一杂志是2015年美国化学会的开放式期刊，目前第二个年头，小编不想拿片面的影响因子预测来评定这个新型期刊，我在查资料的过程中，很有意思的发现Central Science（中心科学）是人们对化学的另一种称呼（这个以前还真不知道，(⊙﹏⊙)），个人认为这个期刊的定位十分符合化学在当前和未来科学发展中的连接作用，未来也有无限种可能，这样的杂志希望大家今后也多多关注，积极投稿吧！

魏晓峰的这一研究被选作2016年一月Central Science的coverpicture，这一次，我们就让他自己来介绍一下吧。

“An Expeditious Synthesis of Sialic Acid Derivatives by Copper(I)-Catalyzed Stereodivergent Propargylation of Unprotected Aldoses”

Wei, X.-F.; Shimizu, Y.; Kanai, M.ACS Cent. Sci.2016,2, 21. DOI:10.1021/acscentsci.5b00360

（魏晓峰同学来自中国、日语和英语都很精通，日文版里写的都出自他笔下，小编最初是打算按日文版翻译一下的，后来转念一想，为何不直接拜托他再写一通中文，于是想办法联系到他，很快就收到了他的回复，看完他写的觉得我的决定真的是太对了，懂日语的同学也不妨读读两个版本，你就知道不同语言表达的魅力所在了。）

Q1. 作为这一次的采访対象，自己先简单介绍一下你的研究吧!

唾液酸作为糖蛋白和神经节苷脂的重要组成成分，在细胞识别以及信号传导中发挥重要作用。另外，在合成上，唾液酸作为抗流感药物扎那米韦的合成原料，是重要的医药候补化合物。然而，由于立体结构的复杂以及高极性，其衍生物的高效合成十分困难。

本次研究中，我利用低价的铜催化剂实现了无保护醛糖的直接炔基化反应。通过手性磷配体的合理选择，成功的将“外在手性环境”附加在具有复杂“内在手性环境”的无保护醛醣上，实现了第一例非酶催化的多羟基醛醣的立体选择性碳碳延长反应。在此基础上设计了高效合成策略，成功的合成了天然以及非天然的唾液酸衍生物。期待这个方法可以为新药研发做出贡献。

Q2. 对于本研究课题，谈谈自己在其中参与的部分或者融入自己想法的地方。

自然界广泛存在的糖类化合物，在生物体内发挥着各种各样的重要生理功能。如果能够将具有复杂立体结构的糖类化合物进行高度立体选择性的人工修饰，将会对医药先导化合物的开发提供重要的线索。但是，由于糖类化合物具有多羟基结构，通常的化学转化需要保护－脱保护的繁琐步骤。如果能够通过化学方法学的研究对无保护糖类骨架进行直接修饰，实现生物活性物质的高效合成，将会是对化学合成具有深远影响的研究。此外，手性反应通常需要严密的立体控制，与单一位点的手性控制不同的是糖类本身存在的多手性中心会严重影响催化剂的立体选择性，这个难点的克服也会对手性催化剂的开发起到启示作用。基于上述想法，我设立了本课题，并在教授的大力支持下进行了研究工作的开展。

Q3. 这个研究的最难得地方是什么？你是怎么克服它的呢？

课题首要的难点是转金属后形成的连烯基铜具有一定的碱性，加之无保护糖主要以闭环形式存在，活性中间体很难抓捕微量存在的醛，导致反应难以进行。在这个阶段，我主要探索糖环的开环促进剂。我的设想主要分为两点：1. 该促进剂必须能够有效促进开环或者可逆性的抑制闭环。2. 该促进剂不能影响到体系转金属环节的微环境。基于上述两点，有机硼试剂基于与连稀基硼的相似性以及可逆的B-O键而就成为了首选。另外的一个难点就是如何实现无保护糖的立体控制。手性磷配体的选择对铜催化剂反应活性以及立体控制至关重要，初期的大量配体筛选没有发现任何立体选择性的趋势，随后我进行了新型手性配体的合成，期间发现，广角（large bite angle）双磷配体对于增加催化剂稳定性以及提高反应活性起到至关重要的作用，但是大量的实验仍然没有取得立体选择性上的进展。基于广角配体的再次集中订购筛查中发现上海有机所的丁奎岭老师开发的带有螺环结构的手性磷配体（Ph-SKP）对于糖的不对称炔基化反应起到重要作用。最后就是唾液酸的合成，秉承绿色化学的观点以及为了实现高度的可操作性，我的实验设想是使用水做溶剂并且避免繁琐操作（如柱层析等），我假设了溴可以作为活化剂促进炔基化中间体的分子内扣环并同时逐次增加氧化度，基于这个设想，唾液酸的无保护高效全合成得以实现。