中分子药物研发

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译自Chem-Station网站日本版原文链接：創薬における中分子

翻译：炸鸡

关键词：中分子、蛋白质交互作用、中分子药物

近10年来，间于小分子药物与大分子药物之间的中分子药物开始兴起。很多人想必对中分子这一新药模式已经有所耳闻。本文将为读者们详尽系统地介绍中分子药物。

什么是中分子

怎么界定中分子，学会没有明确的规定。但是若按照分子量来划分的话，分子量不足500的属于小分子，那么分子量大于500小于某个数的分子就差不多属于中分子。在小分子药物里，里宾斯基五规则（里宾斯基五规则，有时简称五规则，是辉瑞公司资深药物化学家克里斯多夫·里宾斯基在1997年提出的筛选类药分子的五条基本法则）是保证小分子药物的经口吸收性的一个指标，中分子药物没有相应的指标来控制它的经口吸收性。中分子的分子量上限现在尚不明确，分子量在15万左右的抗体偶联药物被归类为大分子，分子量在15000的核酸药物主要被归类为中分子。那么据此，分子量比照多肽药物和核酸药物，药物分子的分子量和哪个一致，就被归类为大分子药物或是中分子药物。但是很多时候分子量还在500-5000之间（有的综述表示有分子量2000的分子）的药物分子就被归类为了中分子。

蛋白质交互作用和中分子药物

中分子药物最重要的目标是蛋白质交互作用(protein-protein interaction;PPI)。生物体内的蛋白质构建了复杂的网络，很多生理机能的发挥都是靠多种蛋白质的相互作用。这些蛋白质相互作用的面积相对于小分子药物来说要大很多，用传统的新药手段无法达到干预蛋白质交互作用的目的。然而，研究发现分子量相对较大的中分子适合用于抑制PPI，作为PPI抑制剂的中分子新药从那以后得到了飞跃性的发展。

新药研发化学中中分子药物的优势

中分子药物适合作为PPI抑制不仅仅是因为分子量大，新药研发化学上说还有诸多优势。下表展示了小分子，中分子以及大分子各自的特点。

从上表我们可以看出，中分子除了分子量外还有许多介于小分子和大分子中间的特性。开发新药时一个很大的问题就是药物动力学，中分子药物可以经口吸收，膜透过性也不差（这也和分子本身结构有关），这是中分子药物的卖点。它还具有以下优点：可以靶向小分子难以靶向的PPI，并且容易抑制脱靶效应（off-target effect，即对非目标分子的影响）。还有，中分子药物和小分子药物一样，分子量和结构完全可以通过化学合成出，比起抗体偶联等大分子药物，研发和生产成本要低。

中分子药物都有哪些

用于临床的中分子药物很多，其中常被拿出来当例子的有大环多肽化合物环孢素。

环孢素

因环孢素A和多黏菌素B含有D-alanine（右旋丙氨酸）等的特殊氨基酸，故被称为特殊多肽。其结构中含有的特殊氨基酸使其不易受到体内存在的蛋白质分解酶的影响，即使被口服也表现出良好的药代动力学。

同属中分子药物的还有核酸药物。核酸药物一般是指由数十个核酸或修饰核酸连接而成的寡核苷酸，没有被翻译成蛋白质而是直接在生物体内发挥作用的一类药物，且可以通过化学合成出来。Antisense Oligonucleotides（反义寡核苷酸），siRNA，Aptamer，Decoy RNA和CpG ODN等都属于核酸药物。Antisense Oligonucleotides类别下的药物有治疗脊髓性肌肉萎缩症的药物诺西那生钠（Nusinersen，Spinraza®）；siRNA类别下的药物有治疗转甲状腺素蛋白型淀粉样变性的Patisiran（onpattro ®）。其他类型的核酸药物也在全球各国获得审批，中分子药物的开发也在积极开展。已经获得审批的核酸药物总结在下表中。

来自:国立医薬品食品衛生研究所遺伝子医薬部ホームページ

正如表中所示核酸药物的另一个特点是它作为治疗遗传性疑难杂症的药物是有诱人前景的，尽管成本有增加的趋势（Spinlaza®髓注12mg审批时的售价为每小瓶56万人民币），但不得不承认它的地位是难以被取代的。但是核酸药物失去了中分子药物经口吸收性好膜通透性好等优点，目前只能用作注射剂。由于核酸药物受到自身性质的局限，所以发展能够改善经口吸收等药物的体内动态的DDS（drug-delivery system，药物传递系统）制剂技术对核酸药物尤为关键。

天然化合物也是一种典型的中分子药物，有前面提到的大环多肽类的环孢素，多肽类的与环孢素一样具有大环内酯结构，作用于免疫系统的tacrolimus，还有雷帕霉素（Rapamune）。抗癌药物紫杉醇和艾日布林也都是分离自天然物的中分子药物。关于天然化合物的新药研发虽然经常受到冷遇，天然化合物的药效作用机制也多半是阻碍PPI ，但现在天然中分子药物正在被重新审视它的价值。