译自Chem-Station网站日本版 原文链接：合成ルートはどれだけ”良く”できるのか？分子構造からプロセス質量強度を予測する SMART-PMI
翻译：炸鸡
概要
像药品生产之类的有机化合物的工业生产不仅仅需要考虑成本，还要考虑生产路线对环境的影响。基于绿色化学和可持续性化学的观点，过程质量强度（Process Mass Intensity, PMI）被有机工业生产视为一个重要的指标，PMI是评价一个合成路线在原料﹑成本和可持续发展方面的表现的重要指标。现在，计算全过程或某一步的PMI然后优化生产工艺已经成为全球药企特别是药企的过程化学部门日常工作之一。
那么，如何评价合成路线的优劣呢？2022年，美国默克药厂(MSD)的Sherer等人开发了仅从目标分子的结构就可以预测出目标分子的PMI的SMART-PMI（in-Silico MSD Aspirational Research Tool）［1］。SMART-PMI能够仅从分子的平面结构算出分子的复杂度（Complexity）和分子量（MW），然后预测出PMI。
SMART-PMI = (0.13 x MW) + (177 x Complexity) – 252
SMART PMI预测所用到的各个系数是靠一个机器学习模型算出的，该机器学习模型能够根据复杂度（Complexity）和分子量（MW）准确算出默克药厂内部数据库中已知的PMI。而Complexity 和 MW是根据Sherer等人之前开发的一套算法算出的［2］（代码公布在GitHub上［3］）。
使用方法
从过程化学的立场来看，SMART-PMI是仅基于结构预测的，因此可以将其用作过程化学中的指标，当合成路径中出现的不良的（或者说大）PMI时，工程师们应该思考怎么改进工艺让PMI变得更好（或者说变小到什么地步）。例如，当[实际PMI]/[SMART-PMI] 的值接近1（0.9∼1.1）时，可以认为已经实现了与先前开发的工艺相比相当的优化，这是“成功的” (Successful)工艺。[实际PMI]/[SMART-PMI] = 0.5∼0.9是“世界标准” (Exceptional)工艺，如果可以将其降低到小于0.5，则为“完美的” (Aspirational)工艺。设计分子时，如果有多个候选化合物，则选择SMART-PMI预测值较小的化合物可以更容易规避生产过程中的风险。
实例
Gefapixant (MK-7264)[1]
计算值complexity = 2.4 (不包括citrate)；MW = 353 (不包括citrate)
SMART-PMI = 218(不包括citrate) + 20(citrate) = 238 (包括citrate)
PMI Successful = 216–259; PMI Exceptional = 129–215; PMI Aspirational = <129
上述合成路径的临床试验的PMI为366，这比SMART-PMI预测的238的数值要大，说明这个工艺的技术和构思上还有改善的空间。
到了2020年公开的实际生产工业工艺的PMI为88［1］（原论文［4］中记载为78）。这一数值已经降到了Aspirational的水平（[实际PMI]/[SMART-PMI] < 0.5），说明这个工艺已经非常好了。
参考文献
- Sherer, E. C.; Bagchi, A.; Kosjek, B.; Maloney, K. M.; Peng, Z.; Robaire, S. A.; Sheridan, R. P.; Metwally, E.; Campeau, L.-C. Driving Aspirational Process Mass Intensity Using Simple Structure-Based Prediction.Process Res. Dev.2022,26, 1405-1410. DOI:10.1021/acs.oprd.1c00477
- Sheridan, R. P.; Zorn, N.; Sherer, E. C.; Campeau, L.-C.; Chang, C. Z.; Cumming, J.; Maddess, M. L.; Nantermet, P. G.; Sinz, C. J.; O’Shea, P. D. Modeling a Crowdsourced Definition of Molecular Complexity.Journal of Chemical Information and Modeling2014,54, 1604-1616. DOI:1021/ci5001778
- https://github.com/Merck/compoundcomplexity利用環境としてMOEとPerl が必要。
- Ren, H.; Maloney, K. M.; Basu, K.; Di Maso, M. J.; Humphrey, G. R.; Peng, F.; Desmond, R.; Otte, D. A. L.; Alwedi, E.; Liu, W.; et al. Development of a Green and Sustainable Manufacturing Process for Gefapixant Citrate (MK-7264) Part 1: Introduction and Process Overview.Process Res. Dev.2020,24, 2445-2452. DOI:10.1021/acs.oprd.0c00248
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