正电子发射计算机断层扫描 Positron Emmision Tomography

化学与生活

使用特定的分子探针，将生物学的过程在分子或细胞级水平的可视化分子成像，这一技术已经成为疾病的早期发现、早期检查、评价、疾病的实时监控，药效研究等非常强有力的工具。

现在最高感度的分子显像方法之一，正电子发射计算机断层扫描(positron emission tomography, PET)。它使用被特殊元素核（一般都是放射性同位素）标记了的分子，这些元素能释放正电子，由正电子与电子湮灭产生的γ射线可以被仪器检出，这种方法实现了分子的三维定位。

PET已经用于临床诊断研究及基础研究，鼠类和灵长类的临床试验。近年来，以个体化治疗为最终目的的PET研究正在进行中。

原理

正电子由核释放出之后，在周围的物质、细胞组织内“浮游旅行”，遇到电子后湮灭。产生两个能量相等（511 KeV）方向相反的γ光子。由于两个光子在体内的路径不同，到达两个探测器的时间也有一定差别，如果在规定的时间窗内（一般为 0－15 us，从宏观上可以说几乎是同时），探头系统探测到两个互成180度（士0．25度）的光子时。进而推论湮灭发生在这两个探测器的连线上，这一对侦测器之间的连线称为反应线(Line of Response, LOR)。借由不同投影角度的反应线彼此交叉运算，便能重組成影像，比如人体各部位横断面、冠状断面和矢状断面的影像。（图1）。PET对观测结果以绝对单位(Bq/mL)数值表示是它的一大优点。

图１：PET装置的概要（出自Wikipedia）

正电子在与电子发生湮灭作用之前，在控件中行经的距离称为这个正电子的正子射程positron range，根据不同放射性核种而不同（图2）。这个距离越短，正电子就会越靠近探针附近，从分析结果上看就越准确。

图2：PET的原理（来自文献[1]）

PET所使用的放射性核种

PET可用的放射性核种是C, N, O等生物分子主要成分的原子（图3）。通过对分子进行放射核标记来开发一系列在的物理学的・生物学的活性（和未标记的分子相比）差别不大的分子探针。

在PET所使用的放射核种当中¹⁸F物理学性质最佳，正电子能量最小而分解能最高，半衰期也足够长，110分钟左右，在制造、运输方面比较容易，这些优点是它被广泛使用的原因。

图3：PET中常用的放射性核种及其物理化学性质（来自文献[1]）

¹⁸F导入分子中时，将原分子中的H或者OH置换为¹⁸F是通常的手法。F原子半径和H相差不大，所以所得分子在大小上没有太大变化，但是由于F的强吸电子性所产生性质上的差异还是很可观的。这样的分子探针的代表化合物有[18F]6-Fluoro-L-DOPA、[18F]-氟代脱氧葡萄糖等等。

¹¹C的半衰期是20.3 min，所以用来标记在体内代谢半衰期较短的化合物，可以在较短的时间间隔内需要反复多次检测的时候使用。但它的缺点是要用到加速器设备，所以限制了它的适用范围。

分子探针的合成策略

PET探针是对人体或动物使用、两者都需要很高的放射化学纯度(通常>95%)，通常需要HPLC精制后才能使用。

释放正电子的核种因为具有半衰期，这些放射性核标记的分子的制备必须使用反应速率快的化学反应，而且能够对目标化合物实现终期功能化的反应（即Late-stage functionalization，在这里就是fluorination)。能够在半減期的2〜3倍以内的时间内能够完成合成是理想。最近几年，人们试图通过使用微型反应器提高反应速率，减少试剂/溶剂的量。

¹¹C标记反应，需要制备¹¹CH₃I （¹¹C碘甲烷），用它来甲基化或者¹¹C-C偶联反应来导入。

¹⁸F标记反应，则用¹⁸F₂制备而来的¹⁸F-亲電氟化试剂。F₂的反应活性太高，难于控制，所以用亲电氟化试剂来引入¹⁸F。另外，利用¹⁸F负离子也可以用亲核氟化反应来标记。¹⁸F负离子在水中亲核性低，亲核取代反应难发生，通常用K¹⁸F（与钾离子cryptand捕获剂并用）或者用氟的季铵盐代替来提高反应性。。

最近几年，人们开发了一种新方法：将¹⁹Ｆ先暂时用硼取代，然后将硼再用¹⁸F取代，这一路线可以实现19 F到18F的间接转化，并成为一种有效的合成策略。（图4）。