投稿作者芃洋雪

封面图片来源：Shutterstock/ Chemistry World

简介

色彩斑斓的箭毒蛙，艳丽的外表下隐藏着致命的毒素。在箭毒蛙的原产地中南美洲，土著居民常用箭毒蛙的毒液制作箭头，狩猎动物，依靠的就是箭毒蛙毒素（-）-Batrachotoxin（BTX）。箭毒蛙毒素是一种甾体生物碱，是已知最毒的天然毒素之一，小鼠的半数致死量LD₅₀=2 μg/kg，0.1mg就可以杀死一名成年人。箭毒蛙毒素通过干扰肌肉细胞和神经细胞中的钠离子通道Na_V，使钠离子通道持续打开不关闭，阻止神经信号的传递最终导致麻痹和心力衰竭，从而导致死亡。同样作用在钠离子通道上的天然产物还有藜芦定veratridine和乌头碱aconitine，它们的结构见图1。

从1963年从哥伦比亚北部雨林毒蛙分离出箭毒蛙毒素以来，科学家从此可以研究多种钠离子通道失调引起的症状如癫痫、心脏病和疼痛，但这也给箭毒蛙带来灭顶之灾，随栖息地破坏和捕捉Phyllobates毒蛙已成为濒危物种，加上人工合成缺乏有效的路线，箭毒蛙毒素供应直线下降，在2009年全球供给已经锐减到仅有170mg。虽然也能从鸟类如Pitohui和Ifrita，以及Choresine甲虫提取到少量（-）-BTX，但它们的含量非常少，如每个甲虫只有1.8μg，远不能满足需求。

最近斯坦福大学Justin Du Bois课题组，解决了这个难题，他们的合成路线减少到24步，是原来报道的一半，大大减少合成BTX的时间和资源，不仅如此他们还合成了对映异构体（+）-BTX，苯甲酸酯衍生物BTX-B和ent-BTX –B，最近发表在Science上：《Asymmetric synthesis of batrachotoxin: Enantiomeric toxins show functional divergence against Na_V》 Science, 2016, 354, 865-869.DOI: 10.1126/science.aag2981.论文一作Matthew Logan现在供职于吉利德科学公司。

缺少C20位上的吡咯酯的BTX-A合成早有报道（反应步骤>45步）。BTX-A一步酯化便可以得到BTX，逆合成分析如图1所示，C环和E环是合成关键所在。

图1 A 箭毒蛙毒素（-）BTX、藜芦定和乌头碱的化学结构. B （-）BTX作用在钠离子通道Na_V的孔径中. C （-）BTX的逆合成分析. 图片来源：Science

合成路线

让我们一睹为快，学习一下他们的合成路线吧。以环戊烯醇衍生物1为起始物料，经过环氧化、碘代、消除、氧化4步反应得到关键烯酮中间体5，即逆合成分析中的化合物4构建D环，如scheme 1所示。

Scheme 1 关键中间体5的合成

以（S）-（+）-Hajos-Parish酮6为起始原料，经过还原、烯醇化、增环、加成、醚化5步反应得到关键中间体11构建A环和B环，即逆合成分析中的化合物3，如scheme 2所示。

Scheme 2 关键中间体11的合成

在连接AB环和D环时，作者采用了化合物11的锂化物和羰基碳进行加成反应，但化合物12的初始收率低于30%，常规的过渡态金属催化剂如ZnCl₂、ZnB_r2、CeCl₃、Yb(OTf)₃等并没有提高收率，后来发现LiBr提升了20%的收率，于是采用2.1当量的叔丁基锂原位生成溴化锂，促进了溴锂交换反应和紧接着进攻烯酮上的羰基碳连接D环，收率提高至65%。接着脱去炔烃上的保护基，并在醇羟基上用硅烷保护和定位，得到中间体14，如scheme 3所示。

Scheme 3 连接A、B环和D环，得到关键中间体14

C环的关环过程是本路线的难点，初始策略并没有达到目的，作者采用了自由基串联反应，在同一个反应条件下进行了多个反应，令人惊讶得到唯一产物15，使全合成能够进行下去，具体机理如scheme 3所示， C14位上的醇保护基起到重要作用。

Scheme 4 自由基串联反应得到C环

E环的构建过程需多步反应进行，将化合物16中的五元硅烷杂环用n-Bu₄F脱硅基开环后得到化合物17，氧化为醛酮化合物18，随后与甲胺反应生成烯胺，NaB(O₂CCF₃)₃H还原后与氯乙酰氯反应为酰胺19。在乙醇钠的作用下发生分子内取代反应成E环，得到中间体20，这样稠环母核构建完毕，剩下的工作集中在官能团衍生修饰上，将D环上的酮转化为保护的烯醇21，锡烷氧化为醛22，进一步氧化为酮23，具体合成见scheme 5。

Scheme 5 分子内取代得到E环

在D环上引入C20，钯金属催化的偶联反应可以方便的引入碳链，在这之前在羟基上引入发色团芳香醇，以方便监测反应和分离提纯，得到化合物24和25。新鲜制备的AlH₃还原为醇26，脱掉发色团便得到（-）-Batrachotoxin A，再经一步酯交换反应得到（-）-Batrachotoxin，见scheme 6。这样以（S）-（+）-Hajos-Parish酮6为起始原料，经过24步反应，总收率0.25%，得到2mg（-）-BTX。

Scheme 6 （-）-Batrachotoxin的合成

根据此合成策略，他们还得到了非天然的对映异构体（+）-BTX，更有意思的是，这个异构体的生物作用与箭毒蛙毒素效率类似效果却完全相反，它阻止了钠离子通道。此外另两个箭毒蛙毒素家族的苯甲酸衍生物BTX-B和entBTX-B也有类似的表现，图2。

图2 BTX-B和entBTX-B的结构 图片来源：Science

这种有趣的结果引起了众多化学会的关注，如RSC^[1]和ACS^[2]纷纷评论。约翰霍普金斯大学的 Frank Bosmans评论到这是一个完全意想不到的工具，在我们用究钠离子通道的化学工具中，BTX和非天然手性异构体entBTX结合到了类似的部位，但又不完全相同，还需要更深入的研究。华盛顿大学的离子通道专家William Catterall认为Du Bois的工作为探索钠离子通道及其抑制剂提供了新的强效化合物。

参考文献

1. https://www.chemistryworld.com/news/poison-dart-frog-toxin-made-in-mirror-image/2500001.article
2. http://cen.acs.org/articles/94/i46/Synthesis-poison-dart-frog-toxin.html

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