20步Propindilactone G的不对称全合成

研究论文介绍

投稿作者孙苏赟

在今年五月，小编写过一篇杨震教授团队在JACS上发表的Lancifodilacton G的醋酸酯的全合成。今天要介绍的这篇JACS是另一种天然产物Propindilactone G的20步的不对称全合成

Asymmetric Total Synthesis of Propindilactone G

Lin You, Xin-Ting Liang, Ling-Min Xu, Yue-Fan Wang, Jia-Jun Zhang, Qi Su, Yuan-He Li, Bo Zhang, Shou-Liang Yang, Jia-Hua Chen*, and Zhen Yang*

J. Am. Chem. Soc.,2015,137,10120–10123.DOI: 10.1021/jacs.5b06480

虽然是一篇旧文，但是小编在此还是拿出来给大家详细的讲一讲。Propindilactone G(1)是一种从五味子中提取出的具有代表性的降三萜类化合物。(图1) 从结构上来看，Propindilactone G(1)具有5,5,7,6,5-五环结构和七个手性中心，其中三个是季碳原子。最一开始Propindilactone G的结构是由核磁分析得到的[1]。

图1 五味子类天然产物

首先是逆合成分析，利用烯醇硅醚的杂原子氧化偶联反应切断1a的C17-C20之间的键，得到5和6，再以Dieckmann类缩合反应和Pauson-Khand(P-K)反应将6切断成为7，而7可以通过9和10的不对称Diels-Alder反应和后续扩环反应得到。（Scheme 1）

Scheme 1. 逆合成分析

在手性催化剂A的作用下[2]，9和10发生不对称Diels-Alder反应得到立体专一的8 (Scheme 2)，可能的反应过渡态如Figure 1所示，用Grignard试剂和DMP处理将醛类化合物8烷基化得到甲基酮类化合物11，再用Grignard试剂引发串联反应得到内酯12。利用CHBr₃和强碱tBuOK得到二溴卡宾，和12中的双键发生[1+2]环加成得到六元环并三元还的结构，再用银盐脱溴进行扩环得到七元环化合物14。

Scheme 2. 化合物 14的合成

Figure 1. 不对称Diels-Alder反应可能的过渡态

Scheme 3是重要四环中间体17的合成。在此前得到的14的基础上，用钯试剂Pd(PPh₃)₂Cl，CuI和DIPA催化偶联反应得到15，之后再用Grignard试剂CeCl₃对羰基加成得到7，而7就可以发生P-K反应得到四环化合物的前体16，这里值得注意的是，若用TBAF只可以脱去TES保护基，而用AgF作为脱硅试剂可以脱去两个保护基得到四环化合物17.

Scheme 3. 化合物 17的合成

这里解释一下15到7的反应过程的立体选择性问题：

Figure 2 中间体15的构形分析

之后便是对关键中间体6的合成了，原本用Pd(OH)₂/C和H₂处理17可以将C7-C8之间的双键加成，但是事实上用Pd(OH)₂/C，H₂和TEA会发生双键的位移高产地得到18(98%) [3]，再用mCPBA选择地将将18中的双键环氧化得到环氧化物19，而且立体选择性还很高，可能是由于旁边羟基的导向作用使得这个反应具有很高的立体专一性。将19用乙酸酐和TEA处理，在和LiHMDS反应，发生Dickmann缩合反应构筑内酯化合物20，再用DMP脱去羟基生成不饱和内酯化合物21，之后再用钯试剂催化氢化使得环氧化合物开环得到6和6a，若以DBU处理6a可使其转化为6。至此，重要中间体6就合成了。(Scheme 4)

Scheme 4. 中间体6的合成

之后就是基于6对分子右部的结构进行修饰了。先用TIPSOTf和TEA和6反应生成6的烯醇中间体A，再在CAN作为氧化剂和DTBP存在的条件下，中间体A可以和烯醇硅醚5发生氧化偶联反应得到四种立体异构体（比例为2：2：1.1：1）。未分离的混合物进一步和B发生HWE反应得到23-26的混合物，其中25和26是C17上正确的异构体(Scheme 5)，于是将他们分离出用催化量的OsO₄和NMO进行氧化就得到了Propindilactone G(1) (Scheme 6)。同时，本文还修正了Propindilactone G的绝对构形，原本推测的结构是1的C17的非对应异构体。

Scheme 5.

Scheme 6. OsO4/NMO氧化25

此外，值得一提的是，当25/26的混合物在一定条件下发生反应时会得到一些结构不清楚的化合物，为此采用了泛函分析的方法(M11-L/B3LYO)进行了分析[4], 发现当25被OsO₄/NMO氧化时候，反应ΔG=-23.3kcal/mol，而26则为-21.78kcal/mol，这里的能量差值即是26较难被氧化而得到多羟基化产物的原因。

Scheme 7. DFT分析结果

以上便是Propindilactone G的20步的全合成，其中关键步骤是起初的不对称Diels-Alder反应、P-K反应、Pd催化氧化偶联反应和OsO₄催化的双羟基化反应，并且修正了Propindilactone G的绝对构形。

参考文献

Lei, C.; Huang, S.-X.; Chen, J.-J.; Yang, L.-B.; Xiao, W.-L.; Chang, Y.; Lu, Y.; Huang, H.; Pu, J.-X.; Sun, H.-D.Nat. Prod.2008,71, 1228
(a) Ahrendt, K. A.; Borths, C. J.; MacMillan, D. W. C.Am. Chem. Soc.2000,122, 4243. (b) Austin, J. F.; MacMillan, D. W. C.J. Am. Chem. Soc.2002,124, 1172. (c) Marigo, M.; Wabnitz, T. C.; Fielenbach, D.; Jørgensen, K. A.Angew. Chem. Int. Ed.2005,44, 794. (d) Nakashima, D.; Yamamoto, H.J. Am. Chem. Soc.2006,128, 9626. (e) Gotoh, H.; Hayashi, Y.Org. Lett.2007,9, 2859. (f) Lu, X.; Liu, Y.; Sun, B.; Cindric, B.; Deng, L.J. Am. Chem. Soc.2008,130, 8134
Pearlman, W. M.Tetrahedron Lett.1967,8, 1663
Peverati, R.; Truhlar, D. G.Phys. Chem. Lett.2011,2, 2810