本文作者：杉杉

导读

近日，上海有机所汤文军课题组在Angew发表论文，报道钯催化下去芳构环化反应，获得多种带有不同类型和杂环的桥联四环骨架，同时也合成了tubingensin B、aspernomine等天然产物骨架以及龙血树类天然产物dracaenones的简易合成。此外，使用手性钯催化剂，可实现不对称去芳构环化反应，获得高达99％ee的多种桥联多环骨架。

Expedite Construction of Various Bridged Polycyclic Skeletons by Palladium‐Catalyzed Dearomatization

Wenjun Tang, Xingye Mu, Hanxiao Yu, Henian Peng, Wenrui Xiong, Ting Wu

Angew. Chem. Int. Ed. Early View, DOI：10.1002/anie.202000953

正文

许多具有重要生物活性的复杂天然产物都含有芳基季碳中心的桥联多环骨架，如止痛药吗啡（morphine）、石蒜科生物碱中文殊兰碱（crinine）、抗丙型肝炎二萜烯十一醇（elevenol）、高异黄烷10,11-dihydroxydracaenon C、吲哚二萜类tubingensin B和吲哚生物碱aspernomine（Figure 1）。尽管在复杂多环天然产物的合成方面已取得了巨大的进步，但仍然缺乏有效且通用的方法来合成含有全碳四元中心桥联多环骨架。在此，上海有机所汤文军课题组报道了一种简便而通用的方法，通过钯催化的去芳构环化反应构建多种桥联多环骨架的衍生物。

自然界以充分利用自由基氧化偶联过程来构建多种多环天然产物，如(R)-牛心果碱（reticuline）在salutaridine合成酶的作用下被NADPH/O₂氧化为沙罗泰里啶（salutaridine）（吗啡和可待因的生物合成前体）。尽管在多种天然产物的生物合成中得以应用，但由于化学和区域选择性问题，分子内氧化偶联常常获得较低的产率，从而难以扩大生产（Scheme 1-1）。相比之下，钯催化下分子内去芳化反应可在芳基卤化物和苯酚之间进交叉偶联反应，从而具有高收率、高区域选择性、高化学选择性等优点。在钯催化分子内去芳构反应的最新研究中，可高效构建双环、稠合三环和螺三环化合物（Scheme 1-2）。如果使用手性钯催化剂，可以获得手性多环骨架。尽管如此，更为复杂的桥联四环骨架的构建尚未报告。而且，迄今为止，还没有有效的方法可以统筹获得具有不同环尺寸和杂环的桥联四环骨架。在这里，上海有机所汤文军课题组报道了一种去芳构环化反应，可用于合成多种复杂的桥联四环骨架（Scheme 1-3），同时使用手性钯催化剂，以对映选择性的方式，获得高达99％ee的多种桥联四环骨架。

首先，作者以1a作为反应的模型底物，进行相关配体的筛选（Table 1）。使用[Pd(cinnamyl)Cl]₂作为催化剂，K₂CO₃作为碱，同时加入不同的磷配体，在甲苯中90℃反应6h，反应结果表明，加入单磷配体可获得目标产物，当使用SPhos、RuPhos、Cy₃P、tBu₃P时产率中等（40-60％），而使用JohnPhos或PPh₃时产率却很低（<20％），进一步说明了该转化需要富电子的单磷配体。因此，缺电子的配体TFP没有获得任何产物。当使用联芳基单磷配体（BI-DIME）时，以78％的收率获得环化产物2a，而使用空间位阻更大的配体L3则以82％的收率获得2a。此外，在3,5-位具有取代的配体L4和L5甚至获得更高的收率，用L5作为配体时，以95％的产率获得产物2a。但使用含有P-Cy取代基的BI-DIME的L2配体时效果较差，同时双磷配体XantPhos和WingPhos难以促进反应的进行。

在获得上述最佳反应条件后，作者开始对底物进行了扩展（Table 2）。反应结果表明，该反应具有良好的底物适用性，可获得相应的桥环[2,2,2]产物2a–2g。以优异的产率获得含有两个苄基季碳的产物2c–d，2f–2g，但仅以中等产率获得含有苄基叔碳的产物2b和2e，可能由于两种亚基之间的构象差异导致。除了桥环[2,2,2]骨架外，同样可以获得中等以上收率的桥环[2,2,1]产物2h–2i、桥环[2,3,1]产物2j–2k、桥环[2,3,2]产物2l、桥环[3,2,2]产物2m–2n、桥环[3,3,1]产物2o–2t、桥环[3,2,1]产物2u–2w、桥环[3,1,3]产物2x等。同时，该反应不受电子效应影响，均可获得相应的产物2p–2r。该方法代表了构建不同的桥联四环骨架的最通用方法之一。由于副产物的存在，导致2h、2j、2x、2aa收率偏低。值得注意的是，化合物2l属于的桥联多环tubingensin B骨架。此外，含有氮、氧等杂原子也能够与体系兼容，获得相应的杂环产物2y、2z、2aa，可用于生物碱的合成。

基于此，该课题组实现了多达8种芳基季碳桥环结构的构建，并成功的构建氮杂环与氧杂环的构建。

吲哚二萜生物碱Aspernomine是一种复杂的吲哚二萜类化合物，作为抗昆虫、抗真菌药物。从结构上讲，它包含一个5H-6,12a-甲二苯并[b,d]偶氮碱骨架，可通过钯催化的去芳构环化反应快速制备（Scheme 2）。因此，可通过酮3和苯胺4之间进行还原胺化，再经ClCOOMe进行氨甲酰化，形成了产物5。随后，使用Pd-L5催化剂，在甲苯中100℃反应，获得92％的收率的5H-6,12a-甲基二苯并[b,d]偶氮碱衍生物6。此外，产物6可通过选择性加氢，然后用KMnO₄/NaIO₄氧化形成羧酸7，可以轻松裂解一个碳环，从而形成桥联三环骨架。

Dracaenones（从中草药龙血中分离出来）可作为神经退行性疾病的治疗剂。10,11-二羟基dracaenone C的合成是通过将两个富电子芳基环之间进行分子内氧化偶联反应。而分子去芳构环化反应，不受电子效影响，适用于多种dracaenones及其衍生物的合成（Scheme 3）。因此，在8和9a–9c之间首先经醛醇缩合反应，获得78-86％的产率得不饱和酮10a–10c，随后在Et₃SiH/TFA的条件下还原10a–10c得到产物11a–11c，最后在Pd-L5催化剂的标准条件下反应，即可获得环化产物10,11-二羟基-dracaenone（12a, 92%），dracaenone（12b, 90%），10-羟基-11-甲氧基dracaenone（12c, 78%）。

如果使用手性钯催化剂，则可以采用去对称化的策略进行去芳构环化反应，构建多种手性桥联四环骨架。因此，作者使用Pd-(S)-BI-DIME作为手性催化剂，由相应的底物合成了六个手性桥接四环骨架（Table 3）。值得注意的是，以60％的产率，99％的ee值获得产物2ae’，进一步证明了该不对称转化的高效性。

总结

总结：上海有机所汤文军课题组报道了一种高效的钯催化去芳构环化反应，构建多种环尺寸和杂环的桥联四环骨架。该方法具有广泛的底物范围，同时合成了多种的骨架及天然产物的简易合成，包括tubingensin B、dracaenones等。此外，通过使用手性钯催化剂，采用去对称化的策略可实现不对称去芳构环化反应，获得高达99％ee的多种手性桥联多环骨架。该方法为复杂天然产物的合成以及药物的发现提供了一种高效的途径。

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