南京大学潘毅教授课题组Angew：电化学氧化肼甲酸酯（烷基化剂）实现杂芳烃功能化反应

研究论文介绍

南京大学潘毅教授课题组Angew：电化学氧化肼甲酸酯（烷基化剂）实现杂芳烃功能化反应

2020/4/21
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本文作者：杉杉

导读

醇的C-O键活化在有机合成中具有重要的作用，由于存在较高的键能从而导致合成上具有一定的难度。近日，南京大学潘毅教授课题组（王毅副教授作为通讯作者）在德国应化杂志（Angewandte Chemie-International Edition）发表论文，提出可将肼基甲酸酯作为一种新型的烷基化试剂，可在温和的电解条件下，实现与杂芳烃的直接官能团化反应。该反应可在碳/铂电极的低氧化电位的无隔膜电池中反应，同时具有出色的底物耐受性，并以良好的收率获得多种伯、仲和叔烷基衍生的的杂环芳烃化合物。此外，该电化学脱氧烷基化反应的机理也被进一步研究。

Alkyl Carbazates for Electrochemical Deoxygenative Functionalization of Heteroarenes

Yongyuan Gao, Zhengguang Wu, Lei Yu, Yi Wang, and Yi Pan

Angew. Chem. Int. Ed. ASAP DOI:10.1002/anie.202001571

正文

通过自由基构建新的C-C键作为一种高效的合成工具，可快速构建复杂的分子结构，已在生物医学和材料科学中广泛应用。近些年来，多种烷基自由基前体已被报道，如吡啶鎓盐、汉斯酯（Hantzsch）、卤代烷烃、有机硼、硫化物等等。醇类，作为食品和化学工业中最常用的原料之一，如果能够在温和的条件下，实现醇的脱羟基从而获得烷基自由基，则具有重要的意义。然而，由于强的C-O键能（BDE=95 kcal/mol）和未活化的醇的高氧化还原电势，从而导致羟基官能团的自由基裂解需要更加苛刻的条件。在经典的Barton-McCombie反应中，叔醇通过硫羰基部分的活化从而进行自由基脱氧过程，但是，由于高温条件以及使用有毒的锡试剂从而限制了其应用。近十年来，有文献报道将草酸烷基酯作为Barton脱氧的替代方法。此外，Overman和MacMillan报道了光催化共轭烯烃的脱氧烷基化反应。Gong也报道了使用草酸二烷基酯和锌作为还原剂，实现未活化烯烃的烷基化反应。然而，伯醇和仲醇通常不适用于此体系，并且该反应常需使用金属催化剂或化学氧化剂。

近些年来，电化学作为一种绿色环保的策略而备受关注，同时具有高的氧化还原效率、可扩展性和电解过程的可持续性等特点。此外，通过阳极氧化方法已经实现C-C、C-O、C-N和C-S键的构建，并在动力学控制自由基反应性和相容性方面显示出明显的优势。然而，迄今为止尚未有报道涉及电化学脱氧功能化反应，主要是因为烷基在高电势下容易发生过度氧化形成碳正离子。尽管有文献提出草酸盐在电池条件下不相容，但重要的是，可设计一种醇衍生的自由基前体，该自由基前体可以在较低的氧化电位下引发反应。根据以前的文献报道，作者推测，将肼基引入到醇的羧酸酯上形成肼甲酸酯（carbazates），可改善的溶解度和反应性（Figure 1）。肼甲酸酯已被认为作为一种酰基自由的基前体，在铁催化的氧化条件下，肼甲酸酯会进行脱水酰化并释放出分子氮气。作者设想，如果在合适的电池条件下，可进一步发生阳极氧化脱羧，从而获得烷基自由基。在本文中，作者将肼甲酸酯描述为一种新型的电化学活化的烷基化剂，与杂芳烃进行氧化性脱水/脱羧后直接功能化反应。

首先，作者以喹喔啉酮和肼甲酸叔丁酯1作为模型底物，进行相关电解条件的筛选（Table 1）。当使用铂/碳电极作为电极，n-BuNClO₄作为电解质，在乙腈中以6 mA的恒定电流反应8h，获得78％收率的预期脱氧烷基化产物（entry 1）。紧接着，作者筛选了几种催化剂（CpFe、NH₄Br、TBAB和NH₄I），但收率都偏低（entries 2-5）。而对电极材料筛选中，作者发现，铂/碳电极收率远高于其他电极（entries 6-9）。对于不同的电解质筛选，n-Bu₄NBF₄能够以更高的产率获得产物（82％，entry10）。此外，溶剂对于该反应至关重要，当使用DMSO和MeCN的1:1混合液时，收率大幅提高（88％，entry 15），而将DMSO/MeCN的比例更改为3:1，可获得高达94％收率的产物（entry 16）。

获得上述最佳反应条件后，作者固定喹喔啉酮，对肼甲酸叔丁酯1进行了扩展（Scheme 1）。反应结果表明，带有支链（2–6）和环状烃（7–8）的叔烷基化肼基甲酸酯均与反应体系兼容。直链和环状仲醇衍生的肼基甲酸酯也被用于反应（9–13）。此外，四氢呋喃（14）、吡咯烷（15）、茚满（16）和二氟环己烷（17）取代的肼基甲酸酯均可获得相应高收率的烷基化喹喔啉酮产物。同时，对于天然产物冰片也可在氧化自由基偶联条件下与体系相容（18）。而对于伯醇衍生的肼基甲酸酯，如苄醇（19）、硫代苯基甲醇（20）、萘甲醇（21）和2-苯基乙醇（22），可能是由于伯酰基和苄基的相对惰性，仅获得获得中等收率的产物。

随后，作者对杂芳烃的底物范围进行了扩展（Scheme 2）。当含有给电子（23、29）和吸电子基团（24–28）取代的喹喔啉酮时，均可顺利反应，获得相应的烷基化产物。对于不同取代的N-保护喹喔啉酮（31–36），同样取得较好的结果。此外，各种杂环底物（如并喹喔啉酮（37）、吡嗪酮（38）、喹唑啉酮（39）、异喹啉（40）、酞嗪（41）、喹唑啉（42）和菲啶（43））同样获得预期的目标产物。然而，苯并呋喃（44）和苯并噻吩（45）底物与该反应体系不兼容。值得注意的是，生物活性分子咖啡因（caffeine）（46）和丙硫菌唑（Provost，47）也适用于该反应，进一步证明了该反应的实用性。

为了进一步了解反应的机理，作者进行了相关的对照实验（Scheme 3）。当使用N-苯基甲基丙烯酰胺作为底物时，在上述标准条件下进行反应，获得31％收率的烷基化羟吲哚产物（Scheme 3A）。而以肼基甲酸甲酯作为底物时，在标准条件下时，未观察到烷基化产物，仅获得甲酯产物（Scheme 3B）。这表明肼基甲酸乙酯的电化学裂解涉及脱水-脱羧过程。此外，循环伏安法的结果表明，在喹喔啉酮的脱氧烷基化电化学条件下（E^1/2_ox= 1.44 V vs AgNO₃），肼基甲酸根很容易被氧化（Scheme 3C）。

根据上述的实验和相关文献的查阅，作者提出了一种可能的反应机理（Scheme 6）。首先，肼基甲酸乙酯经阳极氧化和去质子化后生成肼甲酸根自由基B，再继续被阳极氧化后形成重氮羧酸根自由基C。随后，再被进一步的阳极氧化裂解二氮烯，形成酰基自由基E，并释放出分子氮气。最后，酰基自由基E经脱羧从而获得烷基自由基F（Scheme 3D）。