Natute子刊：无过渡金属催化下经C-S键亲核活化实现亚砜与醇的偶联反应

研究论文介绍

Natute子刊：无过渡金属催化下经C-S键亲核活化实现亚砜与醇的偶联反应

本文作者：杉杉

导读

近日，南方科技大学贾铁争教授课题组和宾夕法尼亚大学Marisa C. Kozlowski教授课题组共同在自然通讯（Nature Communications）杂志上发表论文，报告了一种无过渡金属催化的现芳基甲基亚砜和醇的交叉偶联反应，从而获得多种芳基醚衍生物。同时，也对两种药物分子中关键中间体进行了制备。

Transition-metal-free formal cross-coupling of aryl methyl sulfoxides and alcohols via nucleophili cactivation of C-S bond

Guolin Li, Yexenia Nieves-Quinones, Hui Zhang, Qingjin Liang, Shuaisong Su, Qingchao Liu,Marisa C. Kozlowski &Tiezheng Jia

Nat.Commun.ASAP DOI:10.1038/s41467-020-16713-8

正文

在过去的几十年中，交叉偶联反应已成为研究的热点，但对于亲电底物的进一步扩展（常规为芳基卤化物、磺酸盐或碳酸盐），仍具有一定的挑战。由于有机硫化合物化学稳定性、结构通用性等特点，在交叉偶联中使用有机硫化合物值得研究。迄今为止已报道了多种利用芳基硫醚或砜的交叉偶联反应，如众所周知的Liebeskind-Srogl交叉偶联反应。然而，在过渡金属催化经C-S键活化的交叉偶联反应中，亚砜作为亲电子试剂的应用仍然很少（Fig. 1）。

1979年，Wunkert课题组首次使用二芳基亚砜作为亲电子试剂，在镍催化下，实现Kumada偶联反应（Fig. 1a）。2017年，Yorimitsu课题组使用二芳基亚砜作为亲电试剂，在钯催化下，实现Sonogashira偶联反应（Fig. 1b）。同时，该课题组报道了一种钯催化剂，该催化剂可促进二芳基亚砜与二硼烷化合物的双硼化（Fig. 1c）。然而，该反应存在收率低、官能团耐受性有限等的问题。近期，该课题组又报道了一种N-杂环卡宾钯配合物的催化剂，实现了二芳基亚砜和胺之间的Buchwald-Hartwig胺化反应（Fig. 1d）。然而，芳基甲基亚砜的收率非常低。此外，Yorimitsu课题组也在2017年首次以烷基芳基亚砜作为亲电试剂，经镍催化实现C-S键的氧化加成，这与Negishi偶联程序兼容，从而得到联芳基产物（Fig. 1e）。然而，存在自偶联副产物与所需的偶联产物的分离难题。

通常，在过渡金属催化下，亚砜与亲核试剂的交叉偶联反应涉及C-S键的氧化加成。同时，过渡金属催化剂可能需要复杂的配体，这可能会大大增加花费。此外，在制药和其他应用中去除痕量过渡金属仍然是一个挑战。相反，无过渡金属的交叉偶联策略可以克服上述问题。此外，受Martin课题组在无金属催化剂下，可将硫代或亚砜基选择性转化为烷氧基的启发，在此，南方科技大学贾铁争教授课题组和宾夕法尼亚大学Marisa C. Kozlowski教授课题组共同报告了一种无过渡金属催化的交叉偶联策略，可实现芳基甲基亚砜与醇的反应，从而获得多种烷基芳基醚衍生物（Fig. 1f）。

首先，作者以2-萘基甲基亚砜1a作为模型底物，进行了反应条件的筛选（Table 1）。筛选结果表明，当以KO^tBu作为碱，使用1a为亲电试剂（1eq），甲醇2a为亲核试剂（2eq），可在110℃下于DME（0.5 M）中反应12h，可获得最佳效果。

在获得上述最佳反应条件后，作者开始对其他脂肪醇2的底物范围进行了扩展（Fig. 2）。甲醇、乙醇、异丙醇，均以良好的收率获得相应的产物3a–3c。在α-或γ-位具有苯基取代的脂肪醇，也具有良好的耐受性（3d和3e）。同时，具有环状的脂肪醇，甚至空间位阻更大的1-金刚烷甲醇，均可以获得较高收率的产物3f–3h。此外，具有醚或胺官能团的脂肪醇也具有良好的耐受性，并以优异的收率获得所需产物3i–31。然而，伯胺或仲胺底物不适合该体系。通过对天然产物的相关修饰，从而以优异的收率获得3m和3n。

随后，作者亚砜底物范围进行了扩展（Fig. 3）。带有吸电子基（如氰基或三氟甲基）或供电子基的底物时，可获得相应的产物4b–4e，但给电子基团反应缓慢，收率偏低。值得注意的是，与先前过渡金属催化剂报道的相反，该反应对于硫甲基几乎没有反应性，从而允许获得4e，体现了独特的化学选择性。含有萘基、乙烯基或与羰基的化合物，也与体系兼容，获得相应的产物4f–4h。同时，杂芳基也具有良好的相容性，从而获得66-99％收率的产物4i-4t，并且含有溴或碘取代基不受影响，为后期偶联反应提供了多种可能。此外，该反应可直接对具有抗凋亡生物活性的化合物1v进行衍生化，从而以72％的收率获得产物4u。

紧接着，作者进一步证明该反应在药物化学和药物开发中的应用价值（Fig. 4）。鞘氨醇1-磷酸受体调节剂6e（目前正处于治疗多发性硬化的II期临床试验中），可通过5步合成，总收率为20％。值得注意的是，在整个途径中都没有使用过渡金属，从而简化了药物的纯化过程。此外，使用高度化学选择性的过渡金属偶联策略作为关键步骤，仅需3个步，即可产生另一种获得专利的化合物，阿片类药物δ受体激动剂7c，总收率为61％。

从原子经济的角度来看，芳基甲基亚砜是最有吸引力的亚砜偶联底物。尽管如此，还探索了其他烷基芳基亚砜（Table 2）。尽管3a的收率较低，但5a也作为合适的偶联底物。但5b–5d仅生成痕量的3a，可能是由于形成了亚硫酸根阴离子导致。

为了进一步了解反应的机理，作者进行了相关的对照实验（Table 3）。在标准条件下，加入TEMPO时，3a的收率没有受到影响，从而说明反应不涉及自由基途径。当使用LiO^tBu或NaO^tBu代替KO^tBu时，3a的收率大幅降低，从而说明钾阳离子的关键作用（entries 1-2）。此外，将2.0当量的18-crown-6加入反应中，3a的收率急剧下降至5％（entry 3）。而向LiO^tBu或NaO^tBu的反应体系中加入2.0当量的氟化钾，反应恢复了活性，分别获得63％和27％的收率产物3a（entries 4-5）。上述结果表明，钾阳离子对该反应至关重要。

根据上述的实验和相关文献的查阅，作者提出了几种可能的反应机理（Fig. 5）。第一种机理涉及芳基甲基亚砜和醇盐之间的S_NAr反应，该反应由钾离子和芳环之间的π-阳离子相互作用引发，然而钾离子更易与亚砜的氧原子配位，因而排除该可能。（Fig. 5a）。第二种机理涉及醇的协同加成消除过程，形成五元中间体使其电荷离域，但与实验结果不符，因而排除了该可能（Fig. 5b）。第三种机理涉及钾离子和亚砜氧及芳环配位，活化烷氧负离子对亚砜硫原子进行的亲核加成。随后，该氧原子与亚砜领近的芳环碳环化，再脱除DME和次磺酸钾从而获得醚化产物。该结果与计算结果一致，钾离子参与反应的活化能要低于钠离子和锂离子（Fig. 5c）。