本文作者：芃洋雪
导读
作者开发了邻-（碘）芳基膦氧化物和邻-（碘）芳基磷酸酯的不对称偶联反应生成轴手性联芳基氧膦和联芳基磷酸酯，不需要手性拆分就可以转化为光学纯的联芳基二膦化合物。
正文
轴手性联芳基氧膦作为重要的不对称反应的配体，其合成方法也备受瞩目。目前主要依靠芳基卤化物Ullmann偶联反应后进行手性拆分，或者以手性联芳基酚为起始物料合成膦配体。因此，直接不对称合成轴手性联芳基氧膦将会解决这些问题，如不对称Suzuki−Miyaura反应可以合成轴手性的联芳基化合物，但目前还不适用于膦类化合物。
Figure 1. 不对称合成联芳基膦. 图片来源：JACS
最近来自美国特拉华大学(University of Delaware)的Donald A. Watson组通过手性镍催化剂，进行卤代物的不对称还原偶联反应，得到联芳基膦类化合物，如Figure 1所示，论文发表在J. Am. Chem. Soc上：
Synthesis of Axially Chiral 2,2′-Bisphosphobiarenes via a Nickel- Catalyzed Asymmetric Ullmann Coupling: General Access to Privileged Chiral Ligands without Optical Resolution
Ziqing Zuo, Raphael S. Kim, Donald A. Watson.
JAm. Chem. Soc.2021, ASAP.Doi:10.1021/jacs.0c12843.
反应条件优化
表1 反应条件优化. 来源：JACS
作者以邻-（溴）-芳基磷酸酯1a的二聚化反应作为模板反应，以Ni(COD)2为催化剂和化学计量的金属锰作为还原剂，筛选潜在的配体，结果如表1所示。但大多数配仅得到微量或没有得到目标产物（entries 1−3），配体72-(吡啶基)恶唑啉虽得到产物(entry 4)，却几乎为消旋体，戏剧性的是，加入了共催化剂酞菁钴(CoPc)后，有可能辅助了还原剂的电子转移过程，大幅提高了立体选择性，ee可高达82%。其他2-(吡啶基)恶唑啉配体的效率不如7，金属锌和镁等还原剂的效果较差。二价阳离子可能会和镍竞争配体，更换为有机还原剂四(二甲基胺)乙烯(TDAE)后提高了反应的ee值。接下来，考察提高反应温度和降低催化剂用量(entry 9)，溴化物更换为碘化物（entry 10）等。最后，氘代研究发现，加入4Å分子筛减少了还原产物3的产生，廉价的NiBr2·DME可代替Ni(COD)2(entry 11)。
底物范围
表2 邻-（碘）-芳基磷酸酯二聚化时的底物范围. 来源：JACS
接下来作者研究反应的底物范围，如表2所示。1mmol规模下，化合物2的收率为87%，96%ee，扩大为几克级规模后，收率不受影响。反应不受苯环取代基的影响，当碘的邻位有氧原子时，具有较高的ee值。其他的取代基，如芳香环、大体积、富电子或缺电子的基团也可兼容。磷酸酯上的不同取代基可以进行不对称的二聚反应。除化合物17外，几乎所有的例子中，都有很高的产率和ee值。起始物料脱去卤素质子化是主要的副产物。邻-（碘）膦氧化物，也可以有效的进行不对称二聚化反应。
产物衍生
两类产物都转化为高光学纯的联芳基膦类产物。如膦氧化物18（98%ee）可还原为（S）-SEGPHOS，产物结构通过液相确认。更重要的是，通过一个起始物料，就可以制备出一类手性膦配体，如通过2可以和格氏试剂得到手性产物24，还原为产物25，如表3所示，这将大大提高轴手性膦配体衍生物的合成效率。
表3 联磷酸酯转化为联芳基膦化合物. 来源：JACS
应用拓展
最后，这个方法拓展到其他芳基卤化物的不对称二聚反应，如表4所示，通过结合Ni(COD)2、配体7，底物邻（溴）芳基酯、邻（溴）芳基酰胺和邻（溴）芳基醚类都可以得到二聚产物，显示了强大的兼容性。而且Ni(COD)2的催化效果优于NiBr2·DME，金属还原剂锰的效率更高。
表4 其他底物范围. 来源：JACS
机理研究
可能的反应机理如Figure 2所示：Ni(0)络合物39氧化加成为Ni(Ⅱ)络合物40，然后还原为Ni(Ⅰ)Ar41，与芳基碘化物发生第二次氧化加成得到络合物42，还原消除得到产物和镍的碘化物44，同时还原重生催化剂。
图2 可能的反应机理. 来源：JACS
还原反应的速率对ee值至关重要。位阻异构选择性氧化加成形成Ni(Ⅱ)络合物40，在缓慢的还原条件下(如k–1>k2)，氧化反应是可逆的，不是立体选择性的决速步骤；然而，如果还原速率增加（如k2> k–1），不可逆的氧化加成反应是决速步骤。
总结
通过镍/（吡啶噁唑啉配体）体系，作者开发了高效立体选择性的还原偶联反应，生成轴手性联芳基磷酸酯和联芳基膦氧化物。底物为普通的芳基卤化物，来源广泛，适合大量合成联芳基膦配体。
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