本文作者：杉杉

导读

含氮-氮键的化合物，广泛存在于生物活性化合物、有机材料等中。然而，对于分子间的选择性N-N氧化偶联反应，仍具有难度。近日，德国亚琛工业大学Frederic W. Patureau课题组在Organic Letters上发表论文，报道了一种通过使用高价碘作为末端氧化剂，实现酰胺和苯并三唑的选择性交叉脱氢N-N偶联反应。

Cross-Dehydrogenative N-N Coupling of Aromatic and Aliphatic Methoxyamides with Benzotriazoles

Pooja Y. Vemuri and Frederic W. Patureau*

Org. Lett.2021,23, 3902–3907. DOI:10.1021/acs.orglett.1c01034

正文

含有氮-氮键的化合物，广泛存在于药物、天然产物、有机材料、染料等中（Figure 1）。然而，此类化合物的合成常依赖重氮化反应或使用亲电的氮源（如肟、腙、腈、叠氮化物等），但对于通过直接脱氢构建N-N键的策略却很少被研究。

由于步骤和原子经济性的特点，脱氢交叉偶联（CDC）反应备受关注，同时可避免底物的预活化，并以高选择性构建C-C、C-N、C-O、C-P、C-S和杂S^A-S^B键（Scheme 1）。在过去，脱氢N-N偶联反应常用于分子内N-N键的构建。然而，对于分子间的脱氢N-N偶联反应，仍未得到充分探索。据文献查阅，Stahl等^[1]和Jin等^[2]报道了分子间脱氢N-N偶联的方法，但仅限于咔唑与二芳基胺底物（Scheme 1）。在此，本文将报道一种通过简单且温和的反应条件，实现酰胺和苯并三唑的高度选择性脱氢偶联反应。

首先，作者以N-甲氧基苯甲酰胺1a和苯并三唑2a作为模型底物，进行了相关偶联反应条件的筛选（Table 1）。反应的最佳条件为：以PIDA为氧化剂，六氟异丙酚（HFIP）为溶剂，可在40 °C下反应，获得73%收率的偶联产物3aa。

在获得上述最佳反应条件后，作者开始对底物范围进行了扩展（Scheme 2）。酰胺底物中的芳基取代，不受电子效应和定位效应的影响，均可顺利反应，获得相应的产物3aa–3ra，收率为40-73%。同时，对于对称的苯并三唑，也获得产物3ab、3ob和3ac。对于非对称的苯并三唑，通常获得异构体的混合物，如3ad/3ad’–3aj/3aj’。此外，一系列脂肪族酰胺（3sa，3sb，3ta，3ua），也与体系兼容。

随后，作者进行了一些竞争性实验，以探究每种偶联底物的相对亲核性（Scheme 3）。酰胺1b与苯并三唑2b和2c同时反应时，具有给电子取代基的苯并三唑收率略高（3bb/3bc= 1.3）。苯并三唑2a与酰胺1b和1f同时反应时，具有给电子取代基的酰胺收率略高（3ba/3fa= 1.9）。上述结果说明，具有给电子基的底物反应速度会偏快，收率也略高。

同时，为了进一步证明反应的先后顺序，作者分别将底物分批加入至反应体系中（Scheme 4）。在Experiment A中，酰胺底物1a在标准条件反应16 h后，再加入苯并三唑2a，但未能获得目标产物3aa。在Experiment B中，苯并三唑2a在标准条件反应16 h后，再加入酰胺底物1b，可获得61%收率的目标产物3ba。这些结果表明，在PIDA存在下，酰胺底物会发生不可逆地降解，而苯并三唑则不受影响。此外，作者还提出了一种可能的反应机理（Scheme 5）。

为了进一步证明反应的实用性，作者进行了相关的克级反应（Scheme 6），克级实验结果表明，仅需将反应温度提高至60 °C，即可获得60%收率的目标产物3aa。

此外，合成的产物可应用于C-H活化偶联反应中（Scheme 7）。当使用Rh催化剂时，3aa可与二苯基乙炔顺利进行偶联反应，获得60%收率的化合物4。值得注意的是，化合物4未含有氮原子，从而表明这种新型O-N-N-N-N官能团可作为金属催化C-H键活化反应中有效的离去基团。

总结

德国亚琛工业大学Frederic W. Patureau课题组报道了一种N-甲氧基酰胺和苯并三唑的分子间脱氢N-N偶联反应。同时，该反应具有反应条件温和、底物范围广泛、官能团耐受性高等特点。值得注意的是，产物中的O-N-N-N-N官能团，可作为金属催化C-H键活化反应中有效的离去基团。

参考文献

[1] (a) Ryan, M. C.; Martinelli, J. R.; Stahl, S. S. Cu-Catalyzed Aerobic Oxidative N−N Coupling of Carbazoles and Diarylamines Including Selective Cross-Coupling. J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 9074. (b) Ryan, M. C.; Kim, Y. J.; Gerken, J. B.; Wang, F.; Aristov, M. M.; Martinelli, J. R.; Stahl, S. S. Mechanistic insights into coppercatalyzed aerobic oxidative coupling of N−N bonds. Chem. Sci. 2020, 11, 1170. See also: (c) Monir, K.; Ghosh, M.; Mishra, S.; Majee, A.; Hajra, A. Phenyliodine(III) Diacetate (PIDA) Mediated Synthesis of Aromatic Azo Compounds through Oxidative Dehydrogenative Coupling of Anilines: Scope and Mechanism. Eur. J. Org. Chem. 2014, 2014, 1096.

[2] For a hypervalent iodine oxidizing system, see: Yin, D.; Jin, J. Transition-Metal-Free Dehydrogenative N−N Coupling of Secondary Amines with KI/KIO4. Eur. J. Org. Chem. 2019, 2019, 5646.