JACS：Illicium型倍半萜天然产物的全合成

研究论文介绍

2024/1/8
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Author:CS editor

作者：石油醚

导读：

近日，厦门大学的张延东教授团队在J. Am. Chem. Soc.上，以 “Divergent Total Syntheses ofIlliciumSesquiterpenes through Late-Stage Skeletal Reorganization.” 为题，报道了八种allo-cedrane 和seco-prezizaaneIllicium型倍半萜的仿生发散性全合成以及五种anislactone型倍半萜的形式全合成。其中关键步骤涉及阳离子环氧化物-烯环化(cationic epoxide-ene cyclization)和HAT氧化(HAT oxygenation)快速构建15碳三环体系、路易斯酸介导的骨架重组(Lewis acid-mediated skeletal reorganizations)转化为三种不同的前体、程序氧化(programmed oxidation)以及仿生氧化引发的骨骼重排串联反应(biomimetic oxidation-initiated skeletal rearrangement cascade.)。

“Divergent Total Syntheses ofIlliciumSesquiterpenes through Late-Stage Skeletal Reorganization.

Pengfei Fu, Tao Liu, Yang Shen, Xin Lei, Tianjie Xiao, Peng Chen, Dongsheng Qiu, Zhen Wang, and Yandong Zhang*

J. Am. Chem. Soc.,2023,ASAP. doi:10.1021/jacs.3c06442”

正文

Illicium型倍半萜是一类从Illicium科植物中分离出的具有良好生物活性的天然产物。目前，科学家已经发现了超过100种具有不同碳骨架和氧化修饰的Illicium型倍半萜(Figure 1A，1-6)。尽管酶促途径尚未被解释，但Illicium型倍半萜生物合成是以allo-cedrane 骨架(II)作为前体^[1]，通过后期骨架重组转化为倍半萜（Figure 1B），如，C6-C11 键的裂解和随后 C7-C11 键的重组生成 prezizaane 骨架 (III)、C6-C11 键的裂解生成seco-prezizaane 骨架 (IV)，并且 C10-C11 和 C6-C7 键裂解，随后形成 C6-C10 键形成anislactone骨架 (V)^[2]。目前，科学家已经发现了五种典型的骨架（II-VI），但Illicium型倍半萜中最常见的是allo-cedrane, anislactone, 和seco-prezizane家族。值得注意的是，每个家庭的成员均表现出不同的氧化模式，并且除C5 和 C9 季碳之外，氧化模式遍及其他所有的碳。

Illicium型倍半萜天然产物因其高度含氧的笼状结构和令人着迷的神经相关生物活性引起了做多合成科学家和药物化学家广泛的研究兴趣，进而对其合成方面和生物学研究方面取得了一系列的进展。然而，大多数的策略仅适用于单个亚科，如Shenvi及其同事首次实现了seco-prezizaane骨架向allo-cedrane骨架的转变^[3]。此外，生物合成中的骨架重组是如何触发的仍然是一个谜，而实现类似转化的前体仍然未知。另外一方面，科学家开发一种以高氧化还原和步骤经济的方式合成具有低至高氧化水平的Illicium的统一且有效的方法具有重要的意义，如Maimone 和同事通过氧化骨架重排和多种后期氧化^[4,5]，以(+)-cedrol原料成功实现了一系列Seco-prezizaane 倍半萜的简洁半合成。近日，张延东教授团队报道了八种allo-cedrane 和seco-prezizaaneIllicium型倍半萜的仿生发散性全合成以及五种anislactone型倍半萜的形式全合成。并发表于J. Am. Chem. Soc.上。

基于Illicium型倍半萜天然产物的结构，作者进行了相关的逆合成分析(Figure 1C)，即手性酯(14)和(Z)-2-氯-1-碘代丁-2-烯(15)合成环氧化物(13)，环氧化物(13)通过阳离子环化反应制备砌块(12)。 (12)经C14-H的HAT氧化合成(11)，随后(11)的同系化( homologation)获得关键前体15个碳三环体系(10)。最后，(10)通过骨架重组获得三环前体(7-9)，(7-9)通过后期氧化完成Illicium型倍半萜(1-6)。

首先，作者对中间体10进行了相关的合成分析，如Scheme 1所示。

随后，作者以前体(10)为原料通过骨架重组来构建关键前体(7-9)进行了尝试^[9-12]，如Scheme 2所示。即1）使用BF₃·Et₂O和Ac₂O在0 ℃条件下以90%的产率合成二烯七元环内酯(7) (Entry 2)；2）使用Bi(OTf)₃在AcOH和Ac₂O混合溶剂条件下可以分别以50%产率得到(8)，以47%产率得(7)（Entry 6）；3)在使用TMSOTf在Ac₂O中反应可以得到少量端烯(9)（Entry 8），加入(±)-BINAP可以进一步提高端烯(9)的产率至61%（Entry 9）其具体的实验机理如下，首先羧酸(10)与Ac₂O形成混酸酐中间体(10a), (10a)通过三种转化途径获得关键前体(7-9)，即1) (10a)脱除乙酸根负离子得到酰基正离子(10b)，(10b)酰基正离子活化四氢呋喃环获得氧鎓中间体(10c)，在经消除反应获得中间体(7)（pathway A）；2）氧鎓中间体(10c)被乙酸根负离子进攻获得中间体(8)（pathway B）；3）中间体(10a)经分子间开环反应得到中间体(10d)，(10d) 脱除乙酸根负离子得到酰基正离子(10e)，(10e)通过分子内酰基阳离子-烯环化得到(9)（pathway C）。对反应混合物的³¹P谱表征表明BINAP^[12]可以阻碍TMSOTf和Ac₂O的相互作用，进而推测BINAP可能通过进攻远端的酸酐来抑制分子内开环反应从而促进(9)的生成

最后，作者以关键前体(7-9)对llicium型倍半萜天然产物(1-6)进行了全合成，如Scheme 3所示。

总结，近日，张延东教授报道了八种allo-cedrane 和seco-prezizaaneIllicium型倍半萜的仿生发散性全合成以及五种anislactone型倍半萜的形式全合成。其中关键步骤涉及阳离子环氧化物-烯环化(cationic epoxide-ene cyclization)和HAT氧化(HAT oxygenation)快速构建15碳三环体系、路易斯酸介导的骨架重组(Lewis acid-mediated skeletal reorganizations)转化为三种不同的前体、程序氧化(programmed oxidation)以及仿生氧化引发的骨骼重排串联反应(biomimetic oxidation-initiated skeletal rearrangement cascade.)。

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