作者：石油醚

导读：

南京大学俞寿云与天津大学党延峰课题组合作开发了一种新颖的光激发钯催化的二取代联烯的去消旋化反应。机理研究揭示了手性诱导的双重模式：1）基态下钯催化剂对两种构型的联烯进行手性识别；2）激发态下通过非共价相互作用的驱动实现单一对映异构体的富集。这种新颖的光激发钯催化的去消旋化策略展现了新的反应模式与机制，为激发态对映选择性催化提供一个新的思路。相关文章发表于J. Am. Chem. Soc.，南京大学博士生宋常华和柏祥彬、天津大学李勃为论文共同一作，俞寿云和党延峰教授为该文共同通讯作者。

“Photoexcited Palladium-Catalyzed Deracemization of Allenes.

Changhua Song, Xiangbin Bai, Bo Li, Yanfeng Dang* and Shouyun Yu*

J. Am. Chem. Soc.2024.Doi:10.1021/jacs.4c07126”

正文：

去消旋化是一种具有潜力的构建手性中心的新颖手段，能够在不改变化学结构的情况下，将一对外消旋体选择性的转化为单一对映体，具有100%的原子经济性。然而，由于去消旋化是反热力学过程，因此需要外部能量来维持熵平衡。并且，微观可逆性原理使得这一过程在动力学上具有挑战性。可见光作为一种可持续的能源，通过光能的输入可以克服去消旋化过程的热力学和动力学限制（图一a）。

手性联烯具有两个正交累积π体系的独特结构，在有机合成中可以作为多种合成用途的合成子，并且在功能材料和天然产物中广泛存在。鉴于消旋联烯的合成已经得到了充分的研究，通过去消旋化过程获得光学活性联烯是一种极具吸引力且具有挑战的策略。例如，Bach及其同事通过手性光敏剂与联烯之间的氢键相互作用，利用敏化速率的差异实现了联烯的光化学去消旋化（图一b）。该联烯底物中需要预设氢键的给体和受体限制了底物的适用范围。

南京大学俞寿云课题组近年来致力于可见光介导激发态过渡金属催化的不对称转化（J. Am. Chem. Soc.2022,144, 10958；ACS Catal.2023, 13, 2857；Org. Lett.2024, 26, 5232.）。在此基础上，俞寿云课题组（实验部分）与天津大学党延峰课题组（理论计算部分）合作，开发了可见光激发钯催化的策略，实现了消旋联烯的去消旋化反应。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.（DOI：10.1021/jacs.4c07126，图一c）。

图一 联烯的光化学去消旋化

作者以消旋的芳基烷基二取代联烯作为模板底物对反应条件进行了优化。在Pd₂dba₃和大位阻富电子的手性双膦配体L1组成的催化体系下，以碳酸钾作为添加剂，DMSO作为反应溶剂，30^oC下在427 nm的蓝光照射2.5小时，能够以几乎定量的收率（GC yield > 99%）和94% ee得到手性联烯。更换双膦配体中不同的取代基，对产率没有影响，ee值有所下降。更换不同的反应溶剂，收率和对映选择性都有所降低。使用碳酸铯代替碳酸钾，ee也能够取得较好的结果，使用醋酸钾代替碳酸钾时，对映选择性明显下降。当使用能量更低的456 nm波长的灯代替427 nm时，反应的去消旋化效率降低。使用二价钯代替零价钯，没有去消旋化效果。控制实验表明，不加光、钯或者配体，反应均无法进行。不加碳酸钾，反应的去消旋化效果较差。

接下来，作者对该反应的机理进行了深入的研究。首先，作者进行了动力学实验和光谱研究，探究了光化学去消旋化过程的可能机制（图二）。作者监测了模板反应的产率和ee值随时间的变化（图二a），观察到快速去消旋化现象，并且ee值在2h内达到了峰值。随着反应时间的延长，对映体富集的联烯发生了消旋和分解。在标准条件下，分别监测了光学纯R–1和S–1的去消旋化过程。观察到R–1在2.5小时内完全转变为S–1（图二b）。在模板条件下4小时，S–1的产率和光学纯度几乎保持不变（图二c），随着反应时间的延长，开始缓慢分解和消旋。紫外-可见（UV-vis）吸收光谱和光源的发射光谱表明，消旋联烯rac–1本身在可见光区域没有吸收。Pd/L1配合物在400-450 nm范围内显示出明显的吸收，当添加联烯rac–1后光谱吸收增强。

图二 动力学实验和光谱研究

根据上述的动力学和光谱数据，作者提出了光化学去消旋化的可能机理。由于受到配体-底物的立体排斥的影响，Pd/L1与R-联烯的配位更加有利，并且热力学上更有利的Pd/L1/R-联烯复合物更容易被光激发进行金属-配体电荷转移（MLCT）过程。因此，在反应过程中，R-联烯可以快速消旋，而S-联烯在反应体系中得以剩余，从而实现了高效的去消旋化过程。

随后，作者与天津大学党延峰课题组合作进行了量子力学计算，以验证提出的反应机理和解释不对称诱导机制。理论计算表明，基态时，由于配体-底物的立体排斥作用，Pd-R_S0复合物的能量更低，并且具有较低的垂直激发能。处于激发态时，由于Pd-S_T1底物-配体具有更强的色散吸引力使得Pd-R_T1向Pd-S_T1转化。当在反应体系中引入K₂CO₃，与Pd-R_T1′相比，Pd-S_T1′具有更强的π···K···π相互作用可以进一步放大激发态的能量差异，从而提高整体立体选择性。

图三 反应机理及DFT计算

最优反应条件确定后，作者考察了去消旋化反应的适用范围和局限性（图四）。对不同底物的ee进行时间监测表明，在最优条件下，不同底物的光化学去消旋化在1.5-6小时内达到了光稳态。并以85-97%的产率和86-95%的ee得到手性联烯。产物的绝对构型通过单晶X射线衍射分析确定。到目前为止三取代联烯在标准条件下的对映选择性较差。

图四 底物拓展

为了展示方法在合成中的实用性，作者进行了放大反应和后续的官能团转化（图五）。在最佳反应条件下，光化学去消旋化反应进行了4.0 mmol的克级规模制备。反应4小时得到手性产物S–26（1.04 g），产率和对映选择性能够保持（90%，91% ee）。S–26在THF中通过TBAF去除TBS保护基，并且产物的光学纯度能够得以保持。随后，对联烯醇进行了一系列化学转化。在Appel条件（PPh₃和CBr₄）下，联烯醇能够以83%的产率转化为相应的联烯溴化物，而不影响其光学纯度（90% ee）。对映体富集的联烯醇也是构建手性杂环化合物非常有用的中间体。在水和丙酮溶液中，在AgNO₃的作用下手性联烯醇可以转化成二氢呋喃（84%，90% ee），实现了轴手性向中心手性的手性转移。在NIS的作用下，还可以获得手性碘代二氢呋喃，产率为80%，光学纯度略有损失（82% ee）。

图五 克级规模制备及合成应用

南京大学俞寿云与天津大学党延峰课题组合作开发了一种新颖的光激发钯催化的二取代联烯的去消旋化反应。机理研究揭示了手性诱导的双重模式：1）基态下钯催化剂对两种构型的联烯进行手性识别；2）激发态下通过非共价相互作用的驱动实现单一对映异构体的富集。这种新颖的光激发钯催化的去消旋化策略展现了新的反应模式与机制，为激发态对映选择性催化提供一个新的思路。相关文章发表于J. Am. Chem. Soc.，南京大学博士生宋常华和柏祥彬、天津大学李勃为论文共同一作，俞寿云和党延峰教授为该文共同通讯作者。

(感谢俞寿云教授课题组对Chem-Station的支持)