JACS：N-甲基三级胺中一级C(sp3)−H键的对映选择性烷基化反应

研究论文介绍

作者：杉杉

导读：

近日，同济大学的赵晓明等课题组在J. Am. Chem. Soc.中发表论文，报道一种轴手性β-芳基铱卟啉配合物催化N-甲基三级胺中一级C(sp³)−H键与重氮化合物的对映选择性烷基化反应，合成了一系列β-手性三级胺，具有优异的对映选择性。值得注意的是，该策略成功应用于手性荷包牡丹碱(bicuculline)的后期修饰，具有高度的非对映选择性。此外，通过氘代实验与HRMS分析鉴定的阳离子铱配合物，并提出了一种合理的反应机理。

Enantioselective Alkylation of Primary C(sp³)−H Bonds inN‑Methyl Tertiary Amine Enabled by Iridium Complex of Axially Chiralβ‑Aryl Porphyrins

S. Yuan, S. Li, X. Zhao, Y. Lin, S. Zheng,J. Am. Chem. Soc.2024, ASAP. doi:10.1021/jacs.4c12449.

正文：

三级胺广泛存在于各类药物、生物碱天然产物、功能材料、配体与催化剂等中。其中，胺类化合物的直接C-H官能团化是合成三级胺的一种有效的方法。迄今为止，三级胺的直接α-烷基化经历了快速增长^[1]。在这些方法中，金属催化三级胺中C(sp³)−H键与卡宾前体的烷基化备受关注^[2]，特别是在不对称合成中的应用。然而，此类反应仍然存在两个主要挑战(Scheme 1a)：1)通过胺对卡宾中心的亲核攻击形成N-叶立德的竞争反应可能会进行，特别是对于脂肪族三级胺，这使得C-H活化难以实现；2)不同类型的C-H键，如一级、二级C(sp³)−H键或C(sp²)−H键，可能会造成选择性问题。为了应对这些挑战，开发能够微妙地区分不同类型C-H键之间能障的新型催化剂是非常可取的。

1999年，Davies与Winkler课题组分别报道了在二铑配合物存在下，环胺与卡宾的不对称C-H官能团化反应。在他们的开创性研究中，必须使用N-Boc保护策略使两种胺失活，以应对叶立德形成的挑战。2002年，Davies课题组^[3]发现，即使在电子上更有利的烯丙基位点上(R¹= allyl, Scheme 1b)，空间要求高的二铑配合物也会导致N-Me C-H插入选择性。然而，N-Boc保护策略仍然是必要的，并且不同的取代严重影响反应的对映选择性。此外，胺中氮上的α-位芳基也可用于N-失活，伴随着竞争性的C(sp²)−H键活化，这需要使用附近的保护基团或大体积基团来避免不必要的反应(Scheme 1c)。最近，赵晓明课题组^[4]报道了一种新设计的C₄-对称β-轴向手性卟啉(Por*)，并成功应用于铱催化1,4-己二烯的C-H烷基化反应中。近日，同济大学的赵晓明等课题组报道一种β-轴手性铱卟啉配合物催化N-甲基三级胺中一级C(sp³)−H键与重氮化合物的高度位点选择性与对映选择性烷基化反应，合成了一系列β-手性三级胺(Scheme 1d)。

首先，作者采用重氮乙酸酯衍生物1a与N,N-二甲基苯胺2a作为模型底物，进行相关反应条件的优化筛选 (Table 1)。进而确定最佳的反应条件为：采用1aa作为底物，4e作为催化剂，5Å MS作为添加剂，在DCM反应溶剂中，反应温度为室温，最终获得92%收率的产物3aaa(94%ee)。其中，使用轴向手性铱卟啉Ir(Por*)(CO)(Cl)可以有效地控制位点选择性与对映体选择性。当使用其他重氮乙酸酯1ab–1ad时，对映选择性急剧下降。

在上述的最佳反应条件下，作者对一系列重氮底物(1)的应用范围进行深入研究(Scheme 2)。研究结果表明，当重氮底物中含有不同电性取代的芳基时，均可顺利进行反应，获得相应的产物3ab–3at，收率为87-99%，ee为87-95%。值得注意的是，一系列活性的基团，如卤素、烷氧羰基、硼基、炔基等，均与体系兼容。同时，含有芴基与杂环取代的重氮酯，也是合适的底物，获得相应的产物3au–3ay，收率为87-96%，ee为90-95%。

随后，作者对N-甲基三级胺(2)的应用范围进行深入研究(Scheme 3)。首先，当底物N,N-二甲基苯胺的芳基上含有不同电性取代基时，均可顺利进行反应，获得相应的产物3ba–3bk，收率为60-98%，ee为87-95%。其次，非对称的N-甲基-N-烷基芳基胺，也是合适的底物，获得相应的产物3bl–3bn，收率为85-90%，ee为95-96%，具有优异的对映选择性。值得注意的是，对于活性的二级苄基或烯丙基C(sp³)−H键在反应中是惰性的，而一级C(sp³)−H对C(sp²)−H烷基化产物的选择性为10/1(3bl/3bl′−3bn/3bn′)。这种特殊的选择性表现出空间要求高的轴手性铱卟啉的优点。此外，N-甲基四氢喹啉、吲哚啉衍生物与N-甲基杂芳胺，也可顺利进行反应，获得相应的产物3bo–3br，收率为70-94%，ee为88-96%。N-甲基烷基三级胺底物，也是合适的底物，获得相应的产物3bs-3bu，收率为60-94%，ee为93-98%。

此外，该策略还可用于N-甲基生物碱天然产物的后修饰，如荷包牡丹碱(Scheme 4)。当使用外消旋铱卟啉催化剂时，反应进行顺利，得到3bv与3bw的非对映体混合物，总收率为76%，dr为2/1。在手性催化剂4e的存在下，可以77%的收率得到产物3bv，具有高度的非对映选择性(dr > 20/1)。相比之下，当使用催化剂4e(ent–4e)的对映异构体时，可以76%的收率得到产物3bw，具有同样高度的非对映选择性。

同时，1aa与2d的克级规模实验，同样可以90%的收率得到产物3bd，ee为95% (Scheme 5a)。并且，3bd通过进一步的还原，可以95%的收率得到相应的氨基醇化合物6，ee为95%。化合物6通过进一步的衍生化，可获得具有价值的手性1,3-oxazinanes(7)，收率为95%，ee为94% (Scheme 5b)。

接下来，作者对上述对映选择性烷基化过程的反应机理进行进一步研究 (Scheme 6)。氘代实验结果表明，卡宾插入C(sp³)−H键可能是一个协同过程(Scheme 6a与Scheme 6b)。KIE实验结果表明，C(sp³)−H活化是反应的速率决定步骤(Scheme 6c)。HRMS分析表明，反应形成了一种新型的铱卟啉配合物(4e′)，其是一种阳离子铱配合物，也是实际的催化剂(Scheme 6d)。

基于上述的实验研究以及前期相关的文献报道^[1]，作者提出如下合理的反应机理 (Scheme 7)。首先，重氮乙酸酯1与预催化剂Ir(Por*)(CO)(Cl)4/5中的Cl配体之间发生配体交换，通过N₂的释放，生成铱卡宾中间体Int A。其次，在形成的卡宾中间体的情况下，α-N一级C-H发生活化，生成过渡态Int B。最后，从α-N一级C-H键到手性中心的协同氢转移，以及阳离子铱催化剂的分离，从而生成目标的手性三级胺产物3，并完成催化循环的过程。

总结：

同济大学的赵晓明等课题组报道一种轴手性铱卟啉配合物催化N-甲基三级胺中一级C(sp³)−H键与重氮化合物的高度位点选择性与对映选择性烷基化反应，合成了一系列β-手性三级胺。同时，该策略具有收率高、底物范围广泛、优良的官能团兼容性以及优良的对映选择性等优势。其次，通过对手性荷包牡丹碱的后期修饰，进一步证明了反应的实用性。

参考文献：

[1] J. Zhang, C. Liu, J. Wu, X. Tan, W. Wu, H. Jiang, Org. Lett. 2024, 26, 4422. doi: 10.1021/acs.orglett.4c00880.

[2] H. M. L. Davies, R. E. J. Beckwith, Chem. Rev. 2003, 103, 2861. doi: 10.1021/cr0200217.

[3] H. M. L. Davies, C. Venkataramani, Angew. Chem., Int. Ed. 2002, 41, 2197. doi: 10.1002/1521-3773(20020617)41:12<2197::AID-ANIE2197>3.0.CO;2-N.

[4] S. Yuan, J. Sun, X. Zhao, J. Zhu, S. Zheng, Angew. Chem., Int. Ed. 2024, 63, No. e202404329. doi: 10.1002/anie.202404329.

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