导读

近日，浙江大学丁寒峰和宣军在J. Am. Chem. Soc.中发表论文，首次报道了两种 Phragmalin 类（moluccensins G 和 H）及两种 Khayanolide 类（krishnolide F 和 khayseneganin F）Limonoids的对映选择性及多样性全合成。这些合成以扭转选择性的中断型Nazarov环化为关键步骤。结合 Liebeskind−Srogl 偶联反应、苯偶姻缩合以及双向 α-羟基酮重排，其策略能够简化 Phragmalin 和 Khayanolide 类Limonoids的合成设计，并促进其模块化合成。此外，所述方法还为探讨这两种不同骨架之间的生物合成关系提供了新的见解。 

Divergent Total Syntheses of Phragmalin and Khayanolide-Type Limonoids: A Torquoselective Interrupted Nazarov Approach

P. Rao, D. Tang, Q. Xia, J. Hu, X. Lin, J. Xuan, H. Ding,

J. Am. Chem. Soc. 2025, ASAP. doi: 10.1021/jacs.4c16265.

正文

Limonoids是一类主要存在于Meliaceae、Rutaceae和Simaroubaceae植物中的天然产物，表现出多样的碳骨架和氧化态。这些分子可分为三大类：完整环型（ring-intact）、开环型（ring-seco）和重排型（rearranged）Limonoids (Figure 1）^[1]。后两种类型源自 4,4,8-三甲基-17-呋喃基甾类前体，经过一系列氧化开环和骨架重排而形成。除了复杂的结构外，Limonoids还因其引人注目的生物活性而备受关注，包括抗癌、抗炎、抗疟疾和抗菌活性。自 Corey 等人于1989年首次报道 azadiradione 的全合成以来^[2]，人们对Limonoids合成的兴趣不断增长。截至目前，许多具有挑战性的Limonoids分子已被成功合成，这推动了大量创新方法和策略的发展。

Moluccensins G 和 H（分别为 1 和 2，见Scheme 1A）从印度红树林 Xylocarpus moluccensis 的种子中分离而得。这两种分子属于 Phragmalin 类Limonoids，其特点是具有三环[3.3.1^2,10.1^1,4]癸烷骨架，并伴有共轭的 Δ^8,9 和 Δ^14,15 双键。最近的分离研究还发现了两种具有生物合成相关性的 Khayanolide 类Limonoids，即 Krishnolide F (3) 和 Khayseneganin F (4)，它们具有三环[4.2.1^10,30.1^1,4]癸烷骨架。初步研究表明，化合物 3 对human pregnane X receptor（hPXR）具有显著的活性，而化合物 4 则因其复杂的六环结构嵌有12个连续的手性中心，其中6个位于桥头位置（其中3个为全碳四级碳），这一结构带来了显著的合成挑战。

Nakatani 曾提出了从 Phragmalins 到 Khayanolides 的假定生物转化过程（Scheme 1B）^[3]，这一过程涉及张力释放驱动（strain-release driven）的 C1(2 → 30) 迁移过程，通过自由基途径（路径 a）或频哪醇型重排（路径 b）实现。然而，这一假设尚未完全阐明，即为实现此类天然产物结构多样性而进行的C2 与C30 间的C1双向迁移过程在自然界中是否存在尚未明确。因此，系统研究这两类Limonoids的不同合成途径，对于探讨其多环骨架之间的生物合成相关性至关重要。尽管在Limonoids合成方面已经取得了显著成就，但 Phragmalins 和 Khayanolides 仍然没有突破性进展。截至目前，仅 Sarpong 和 Jirgensons 团队成功报道了针对 Phragmalins 关键甲基亚甲基笼状结构（A₁A₂B 环）构建的两项合成研究^[4]。本文中作者结合其科研团队在这一领域的近期研究，最终实现了 Moluccensins G (1) 和 H (2)，以及 Krishnolide F (3) 和 Khayseneganin F (4) 的全合成。

作者的逆合成分析如Scheme 1A 所示。为进一步了解生物合成途径并提供一种独特的键切断策略 (bond-disconnection strategy)，作者假设一种化学反向的 C1(30 → 2) 重排（chemically reversed C1(30→2) rearrangement）可能也是可行的。为此，作者选择了五环化合物 5 作为后期修饰的分支点。通过 α-羟基酮重排，5 可以生成 Phragmalin 类化合物 1 和 2，或者通过结构修饰可以生成 Khayanolide 类化合物 3 和 4。作者设想通过四环酮醛 6 的分子内苯偶姻缩合可以形成 5 的 A₂ 环。前体酮醛 6可以通过中断型 Nazarov 环化反应从双烯酮 7 制备，同时选择性地在 C1 位置引入关键的三级醇，并在 C10 位置形成四级碳，从而构建中心的 B 环。最终，通过 Liebeskind−Srogl 偶联反应，将硫酯 8（A₁ 环片段）和烯基锡烷片段 9（CDE 环片段）偶联，可制备出双烯酮 7。

该合成从制备硫酯 8 开始（Scheme 2A）。在乙二醇和对甲苯磺酸水合物（p-TsOH·H₂O）存在下，对 (S)-(+)-10-甲基-1(9)-辛环-2-酮 (10) 进行缩酮化，同时双键互变异构导致双键移位。通过 Upjohn 双羟化反应，得到二醇 11，两步总收率为 56%。将二醇 11 与 Ph₃PCl₂（由 PPh₃ 和 (CCl₃)₂ 原位制备）在 82°C 下反应，通过半频哪醇重排，生成反式-1-癸酮 12，收率达 97%，作者推测该过程经由环状磷烷（cyclic phosphorane）进行。随后，通过一锅法的烯醇三氟甲磺酰化反应及 CuI 催化的甲基Grignard试剂参与的甲基化反应，获得化合物 13，收率为 84%。通过臭氧分解 Δ^10,30 烯烃，生成不稳定的酮醛，并立即用乙酸 (AcOH) 和哌啶处理以进行aldol 缩合反应，生成 5/6 不饱和醛 14，收率为 57%（C5 的非对映比为 12:1）。

利用 Takemoto报道的NHC 催化氧化硫酯化（oxidative thioesterification） 14 与三唑鎓盐15、DBU 和吩嗪反应，以 80% 的收率获得相应的硫酯^[5]。再在原甲酸三甲酯和酸的条件下将乙二醇缩酮14转化成二甲基缩酮，随后在酸性条件下消除可以转化为甲基烯醇醚 16（收率 66%，brsm 90%），然后进行臭氧化反应和缩醛化，得到缩醛硫酯 8，收率为 58%。值得注意的是，加入化学计量的三乙胺 (Et₃N) 和 NMO至关重要，这有效抑制了不稳定烯醇醚的水解并抑制臭氧化物的产生。

同时，烯基锡烷片段 9 是由 6-甲基环己-2-烯-1-酮 (17) 合成的（Scheme 2B）。将 17 与呋喃甲醛通过非对映选择性aldol缩合反应后进行 α-碘代，获得 α-碘代酮 18，两步总收率为 61%。基于Newhouse和作者之前的研究成果，经过大量的条件优化，通过使用 (R)-CF₃-BTM（Benzotetramisole）（19，25 mol%）和 (BrCH₂CO)₂O，成功实现了 C17 苄醇的酰基化动力学拆分，生成溴乙酸酯 (+)-20，该反应表现出卓越的合成有效性和选择性^[6]。随后内酯骨架的构建同样面临巨大的挑战。在Reformatsky条件（例如ZnEt₂/RhCl(PPh₃)₃、In/CeCl₃等）和锂-卤交换条件下，产率较低，并且检测到较大量的脱卤反应产物。而当使用PhTeLi（由碲粉和苯基锂原位制备）和CeCl₃处理，预期的闭环反应成功进行。所得的烯基碘砌块随后与Me₆Sn₂进行交叉偶联，两步反应总产率为63%，生成了烯基锡烷片段 9。作者在成功合成两个片段后，在催化剂Pd₂(dba)₃/AsPh₃和化学计量的CuDPP （copper (I) diphenylphosphinate）存在下，进行了Liebeskind−Srogl偶联，顺利地以97%的产率得到21（Scheme 2A）。进一步使用SOCl₂和吡啶进行脱水，以78%的产率得到二烯酮7，进而完成后续的中断型Nazarov环化步骤。

作者关于Lewis酸介导的Nazarov环化的初步研究结果并不理想，进而促使作者继续探索一种更为温和的光化学替代方案（Scheme 3A）。然而，遗憾的是，作者发现，将二烯酮7和异丙酸的二氯甲烷溶液暴露于254 nm波长的紫外光辐射时，唯一的产物是以15%产率（43% brsm）形成的四环化合物23。该反应可能是通过光促烯醇化过程首先生成Δ^9,11,Δ^8,30-二烯醇22，再由22进一步发生6π电环化反应和二烯异构化的方式进行。为了避免这一过程，作者使用了在C14位含有三级醇结构的二烯酮21。将二烯酮21在异丙酸存在下进行辐射发生了Nazarov环化，生成24和25的4.8:1混合物，总产率为75%，但所需的异构体是次要产物。为了提高反应过程的扭转选择性（torquoselectivity），作者通过计算化学（ωB97M-V-SMD(DCM)/def2-TZVPP//B3LYPD4-CPCM(DCM)/def2-SVP理论水平）研究了立体化学优先性的起源（Scheme 3B）^[7]。根据 Schaffner 的开创性机理研究^[8]，作者提出两种基于基态trans-环己烯中间体的过渡态TS1_OH和TS2_OH。计算结果表明，底物中二烯酮部分的羰基与C14-OH之间的分子内氢键稳定了不期望的环化路径（ΔG_{TS1_OH−TS2_OH} = −0.7 kcal/mol），导致反应具有不错的优势选择性，进而表明通过用适当基团保护的C14-OH可能会干扰分子内氢键的形成，进而使扭转选择性发生翻转。进一步的底物筛选显示，从21经甲基化以79%产率制备的甲基醚21′，在光照的Nazarov条件下，可以以76%产率生成预期产物25′，且未检测到24′的存在。这一结果可通过TS1_OMe中强的syn-戊烷偶极-偶极排斥（ΔG_{TS1_OMe−TS2_OMe} = 6.1 kcal/mol）以及无分子内氢键稳定化作用来解释。在这种情况下，氧烯丙基阳离子的捕获优于质子消除途径，并在位阻较小的位置发生，生成C1β-三级醇。

受到上述结果的鼓舞，作者着手制备通用中间体5（Scheme 4）。在K₂CO₃和DDQ存在下通过一锅碱促进的消除反应和氧化脱氢，将25′转化为共轭Δ^8,9,Δ^14,15-二烯 (通过Δ^8,14-单烯中间体S-5进行)。随后使用对甲苯磺酸单水合物（p-TsOH·H₂O）处理以释放醛基，以两步65%的产率获得6。接下来，构建三环[4.2.1^10,30.1^1,4]癸烷核心骨架的挑战在于形成C2−C30键以生成A₂环。经过对NHC介导的苯偶姻缩合反应条件的广泛筛选，作者发现三唑鎓盐26和乙酸钠的组合最为有效。通过严格的反应混合物脱气以避免空气敏感的Breslow中间体的过度氧化，并以51%的产率制备出5。同时发现由C1到C30氧原子的自发异丁酰基转移在促进Breslow中间体转化为5的过程中起关键作用。相反地，含有C1甲氧基的类似酮醛S-8在上述最佳的环化条件下却表现为惰性。

成功获得足量的化合物5后，作者将注意力集中在moluccensins G (1) 和 H (2)、krishnolide F (3) 以及 khayseneganin F (4) 的后期合成上。如Scheme 4所示，接下来的研究便是为5的C3位引入α-羟基C3-OH。然而，对直接α-羟基化的多次尝试均以失败告终，均表现出专一的β-取向的立体选择性。通过使用SeO₂对5进行Riley氧化生成α-二酮，然后在NaBH₄存在下进行区域和非对映选择性的还原过程，可以以56%的产率（C3位置的dr为6:1）获得27。随后，作者对新形成的C3-OH进行酰化，顺利得到krishnolide F (3)，产率为78%。进一步构建khayseneganin F (4)需要对C30进行位点选择性脱氧以及对二烯酸酯部分进行1,6-还原。然而，在多种条件下，包括SmI₂、L-Selectride、NiCl₂/NaBH₄、Stryker试剂、Cu(OAc)₂/dppbz/PMHS和Mn(dpm)₃/Ph(i-PrO)SiH₂，尝试对TMS醚28（由27以84%产率制备）进行共轭还原均导致缓慢分解或起始原料的回收（Table S4）。受López研究工作的启发^[9]，采用PhSH、AIBN和n-Bu₃SnH在80 °C的甲苯中进行一锅sulfa-conjugate addition/desulfurization串联反应过程，成功实现1,4-还原，并伴随异丁酸酯基团的脱除（产率为 55%），同时形成 29（产率为 6%）。作者进一步发现通过提高反应温度能够有效提升1,6-还原产物的比例，在100 °C下以62%的总产率获得Δ^8,14和Δ^8,9-单烯的2.3:1混合物。之后，在LiHMDS、P(OEt)₃和O₂的存在下，以60%的产率（87% brsm）立体选择性地引入C8β−OH，得到30。随后，通过甲醇钠促进的C2-缩酮化/氧杂Michael加成反应以较高的产率顺利得到khayseneganin F (4)。

另一方面，通过皂化和Riley氧化过程，获得不稳定的α-酮醇31。在硅胶柱色谱分离过程中，预期的C1(30 → 2) α-羟基酮重排过程能够自发进行，两步反应过程以42%的总产率获得32。最终，通过立体选择性还原和酰基化的两步反应过程，分别以52%和65%的产率获得moluccensins G (1) 和 H (2)。此外，作者进一步对moluccensin G (1) 和 krishnolide F (3) 之间的相互转化过程进行研究。研究表明将1置于4-DMAP环境中，在室温下能够顺利进行C1(2 → 30) 的α-羟基酮重排过程，以94%的总产率得到1和3的1:4混合物，然而对于3在同样条件下进行处理时未观察到类似的重排过程。

总结

丁寒峰和宣军团队首次完成两种具有生源相关的phragmalin型（moluccensins G和H）和khayanolide型（krishnolide F和khayseneganin F）Limonoids的对映选择性及多样性全合成。关键策略涉及扭转选择性的中断型Nazarov环化、Liebeskind−Srogl偶联、苯偶姻缩合和双向 α-羟基酮重排。上述策略的设计不仅能够有效简化phragmalin型和khayanolide型Limonoids的全合成路线设计，为上述类型天然产物的模块化合成的深入研究铺平了道路，同时能够揭示这两种骨架之间的生物合成关系。

参考文献

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