本系列内容是为帮助大家能够直面全合成中应克服的困难而编写的。列举了一些在全合成过程中遇到的棘手问题的解决方案，采用了小问答的形式介绍给大家。

第七回向大家介绍的是东京理科大学（论文发表时）的林雄二郎・石川勇人达成的达菲简短路线合成（2009）中通过在立体控制方面取得的突破，从而达成全合成。第七回问题篇

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第七回问题解析

High-Yielding Synthesis of the Anti-Influenza Neuramidase Inhibitor (-)-Oseltamivir by Three One-Pot Operations
Ishikawa, H.; Suzuki, T.; Hayashi, Y.Angew. Chem. Int. Ed.2009,48, 1304. doi:10.1002/anie.200804883

High-Yielding Synthesis of the Anti-Influenza Neuraminidase Inhibitor (-)-Oseltamivir by Two “One-Pot” Sequences
Ishikawa, H.; Suzuki,T.; Orita,H.; Uchimaru, T.; Hayashi, Y.Chem. Eur. J.2010,16, 12616. DOI:10.1002/chem.201001108

解答・解说

本达菲合成中的关键反应是本文作者实验室独自开发的连锁反应[1]。使用硅氧基脯氨酸催化剂（Hayashi-Jorgensen催化剂）进行不对称迈克尔加成，使得与链烯基磷酸酯发生碳-碳键形成，一锅法连续反应构建得到达菲必需的带有官能团/不对称点的多取代环己烯骨架。

但是该反应在达菲的合成应用中出现了一个比较难解决的问题，该反应其实得到的是，5位的手性点的立体构型与目标产物正好相反。

幸运的是，该位置上的取代基是强吸电的硝基，通过差向异构化，目测应该可以得到所需产物。

而当然作者也是这么认为的，所以尝试了各种差向异构条件，而最终的结果却不尽人意，作者发现两种差向异构体是一个平衡共存关系，并且该平衡很难朝着单一方向进行，因此也无法得到单一目标产物。通过计算发现，这是由于两种非对映异构体的最稳定构型的能量差非常小的缘故，例如，利用热力学平衡诱导的话，最终也是得到的两者的混合物。同时，悲剧的是，这两种非对映异构体无法分离，这个。。。有点坑啊。

而这个困难最终还是被作者给解决了！

既然环己烯异构化比较困难，那么环己烷如何呢？由于环己烷的axial/equatoria的构型关系与能量差值是非常明确的，所以是否就能够得到单一的中间体。

而实现这个目的的最终方法是，利用亲核剂硫酚通过迈克尔加成，最终得到了下图所示的硝基在equatoria位的产物。

通过这个方法，继续优化条件，最终实现了克级的scale反应，从硝基烯烃原料（1g）最终得到1.5g的达菲（60%产率）。另外在2013年，后续的工艺也被开发应用[2]。该一锅法可以称为合成化学的一个小小的里程碑反应。

关联论文

1. (a) Hayashi, Y.; Gotoh, H.; Hayashi, T.; Shoji, M.Angew. Chem. Int. Ed.2005,44, 4212. DOI:10.1002/anie.200500599(b) Enders, D.; Huttl, M. R. M.; Grondal, C.; Raabe, G.Nature2006,441, 861. doi:10.1038/nature04820
2. Mukaiyama, T.; Ishikawa, H.; Koshino, H.; Hayashi, Y.Chem. Eur. J.2013,52, 17789. doi:10.1002/chem.201302371

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