本系列内容是为帮助大家能够直面全合成中应克服的困难而编写的。列举了一些在全合成过程中遇到的棘手问题的解决方案，采用了小问答的形式介绍给大家。
第9回小编准备介绍下、Andreas Pfaltz与铃木 启介（Suzuki Keisuke）等人的Macrocidin A的全合成（2010）。
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第九回问题
该篇的原文献如下所示
“Total Synthesis and Absolute Configuration of Macrocidin A, a Cyclophane Tetramic Acid Natural Product”
Yoshinari, T.; Ohmori, K.; Schrems, M. G.; Pfaltz, A.; Suzuki, K.Angew. Chem. Int. Ed.2010,49, 881. DOI:10.1002/anie.200906362
一般来说环化反应难以进行的原因大致是，反应性不够，其他的副反应更快，或者构象限制等。这回终盘运用到类似Dieckmannh环化反应，为了合成目标的大环骨架的结构，而反应没有顺利进行，很大的可能就是由于构象限制。
从原料的单晶结构解析[1]可以看出，两个反应位点（活性亚甲基的碳与酯基的羰基碳）离的很远，并且呈s-trans构象。这是环化反应无法顺利进行的原因。因此，才有了在酰胺上加一个保护基团，使得其整个构型变成s-cis，这样两个反应位点就能充分接近。
另外，众所周知N-取代后的酰胺具有cis,trans两种异构体，而2级酰胺的话基本上以热稳定性更强的s-trans体为主（立体位阻小）。但是三级酰胺的话，两个构型上立体位阻的差就变得很小了（例如N-酰基脯氨酸，两种构想只有3~4 kJ/mol的能量差），因此3级酰胺相比于2级酰胺，s-cis构象是主要构型。
按照这个策略的话，理论上任何保护基都是可以达到目的的，然而这里作者却用了p-叠氮基苯[2]这个不常见的保护基团，同时如问题中所述，如果采用这个保护基，接下来还需要经历①叠氮→胺基（or亚氨基膦）的还原 ②氧化 这两步才能脱保护，从推测来看应该不是最优先考虑的保护基团。
而这次，其实是由于原料中具有不耐酸的环氧环，富电子的芳香环，反应性高的tetramic acid等部位，因此如果保护基采用Bn, PMB等脱保护条件是酸性的话，那些原料中的不耐酸基团都得悲剧。所以，才最终选择了在温和氧化条件下就就能除去的PAB基团。
这次你答对了么？
相关文献
- CCDC 756980
- Fukase, K.; Hashida, M.; Kusumoto, S.Tetrahedron Lett.1991,32, 3557. doi:10.1016/0040-4039(91)80832-Q
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