投稿作者 alberto-caeiro

背景介绍及结构测定

贝壳类海洋生物的生物毒性可分为5种：麻痹性贝类中毒（paralyticshellfishpoison-ing/PSP）、腹泻性贝类中毒（diarrheticshellfishpoisoning/DSP）、记忆缺失性贝类中毒（amnesic shellfish poisoning/ASP）、神经性贝类中毒（neurotoxicshellfishpoisoning/NSP）和最后的azaspiracidshellfish poisoning/AZP，而AZP是2004年由联合国粮农组织单独确定的第五类贝类中毒，即本次全合成工作的主角分子。

故事的开始是1995年的一起食品中毒事件。1995年的新西兰有一起DSP案例，患者有与DSP相同的症状，恶心、呕吐和严重的腹泻，然而在后面的调查中发现，这是一起全新的案例。患者的中毒源可以追溯到食用了一种养殖于爱尔兰西海岸Killary港口的一种贻贝（Mytilus edulis），随后，在对港口的水进行检测中，并没有发现含有任何已知的毒素或者可产生有毒物质的浮游生物。但是，在将此类贝壳提取物进行小鼠注射实验时，小鼠有严重的PSP症状，并于20分钟内死亡。事情的下一步进展是在1997年，爱尔兰的西北海岸也有几起相同的中毒事件被报道。不明中毒源和巨大的毒性危害人们的安全，于是许多课题组都开展了针对于此的研究。在1998年，Yasumoto和Satake报道了从M. edulis贝类中分离出的制毒物质azaspiracid-1，并且给出了四种（2，3及它们的对映体）可能的结构^[1]，如图一。

图1：Originally Proposed Structure for azaspiracid-1

为了研究azaspiracid-1的化学和生物学性质，需要有足够的充足的天然产物。显然，故事发展到这里，合成化学家就要开始登场了。可是，故事并不是那么的简单。在全合成之前，更加重要的一件事需要解决，那就是azaspiracid-1的准确结构到底是怎样的，这对全合成也是至关重要的。而实际上，在达成目标之前，全合成对化合物的结构解析，起着至关重要的作用（play a central role in the azaspiracid-1 saga—— cite from this book）。

从原始猜测的结构可以看出其复杂程度——9个环及20个手性中心。在其结构中，有两个四环结构，二螺缩酮并四氢呋喃环系ABCD和N杂螺环并桥环环系FGHI，以及中间含有环状半缩酮的E环。针对设想结构的ABC三环结构，几个课题组对其进行了合成工作都表明，设想结构是一个反热力学的结构。由下图2可以看出，结构4中O的孤对电子与邻位的C-O键的反键轨道有重叠，形成anomeric stabilization使结构有更好的稳定性，而在C-13位的差向异构体5可以看出它有两个这样的重叠稳定作用，在热力学上应该更加稳定。在2001年，两个课题组分别通过实验证明了这种猜想^{[2, 3]}。但是，在各种热力学或者动力学控制的反应条件下，都只得到了C-13位的差向异构体5。于是，如何得到设想结构的ABCD4环结构是当时全合成的一个大难题！

图2：ProposedStructure4&5 C13-epi-4

2001年，K. C. Nicolaou教授成功的合成了设想结构的ABCD4环结构^[4]。如下图3所示，通过在C-9位加入一个羟基作为手性控制基团，以抵消设想结构中热力学上的不利效果。在TFA催化的一个平衡反应中，中间体7‘由于C-9羟基与氧的氢键作用，使平衡有右移的动力，最终经平衡反应得到56%的7，44%的6。再得到充足的ABCD4环结构碎片后，K. C. Nicolaou教授于2003年完成了设想结构2，3的全合成工作^[5]。然而，完成了设想结构之后并不能宣告工作的完结，有关azaspiracid-1的谜题却是越来越扑朔迷离。实际的天然产物只是一个物质，而合成的2，3确实E环的异构体。另外，在详细对比天然产物与合成产物的NMR谱图之后发现，他们并不是真正的天然产物azaspiracid-1！那么问题到底出在哪里了呢？

图3：TFA-Mediated Equilibration & Synthesis of the Proposed Azaspiracid-1

为了解决这个结构确认难题，K. C. Nicolaou教授与发现此物质的Satake课题组展开了合作，希望通过化学合成和天然产物降解分析相结合，得到准确的结构式。Satake课题组对天然产物进行了小量的降解反应，以得到降解物的NMM-H谱图，过程如图4所示。需要说明的是，所有结构都是以最初设想结构式表示！

图5：Degradative Studies on Azaspiracid-1

化学合成在以前的路线上稍加修饰，得到的谱图与降解碎片比较，以确定其准确的结构。K. C. Nicolaou教授合成了FGHI四环结构12和13，通过与降解产物比较，确定其结构为13。但由天然产物降解得到的12和13不能进行旋光度测试，于是将进一步反应的14的旋光度与合成的片段相比较，最终确定FGHI4环结构以及碎片13的绝对构型为14所示，但在ABCD4环的结构确定上却没有太大的进展，天然产物降解得到的片段与合成的片段在NMR-H谱上有明显的不同，但是，却给我们提供了一条其他的线索。在1997年发现的另一种海洋内的天然产物lissoketal^[6]（图6）中，同样有类似的缩酮结构，但它的双键与缩酮并不共轭，而它的NMR-H谱却与azaspiracid-1的谱图在微观结构中，特征峰有很大的相似性。于是我们猜想，是否azaspiracid-1的双键位移至了C7-C8为呢？双键移位后的碎片在NMR-H谱上确实与天然产物降解更加匹配，可是它们的稳定性却有很大差别。15对酸诱导的异构化反应很敏感，而azaspiracid-1及降解碎片对此反应都有很好的耐受性。这说明azaspiracid-1是热力学稳定的，因此在产物中有两个端基稳定效应作用（stabilizinganomeric effect）。在这个4环体系中，共有7个手性中心64个异构体，考虑到两个端基稳定最用以及奥弗豪塞尔核效应（Nuclear Overhauser Effect^[7]）（维基百科），范围缩小到2个，即16与17，最终NMR-H谱图匹配得到最终结构为17。但由于azaspiracid-1的量不足，不能用于旋光度测定，并不能确定其绝对够型。

图6：Molecular Structure of Lissoketal 18 & Revised Compounds during the Structure Elucidation

于是，在有这些结构信息的条件下，两种azaspiracid-1可能的结构19和1（图7）都被K. C. Nicolaou教授课题组完成合成，在2004年，azaspiracid-1的结构终于为人们所认知^[8]（14），并确定为结构式1！

图7：molecularstructureof 19 & 1

在2006年，K. C. Nicolaou教授以一条更短更高效的方法重新完成了azaspiracid-1的全合成，2007年，D. A. Evans教授也完成了ent-1的全合成。后面，主要介绍的是K. C. Nicolaou教授在2006年的合成工作以及D. A. Evans教授在2007年的合成工作^[9]。

参考文献

1. Satake, K. Ofuji, H. Naoki, K. J. James, A. Furey, T. McMahon, J. Silke, T. Yasumoto^*,J. Am. Chem. Soc.,1998,120, 9967;
2. B. Dounay, C. J. Forsyth^*,Org. Lett., 2001,3, 975;
3. G. Carter, D. E. Graves^*,Tetrahedron Lett.2001,42, 6035;
4. C. Nicolaou, W. Qian, F. Bernal, N. Uesaka, P. M. Pihko, J. Hinrichs,Angew. Chem. Int. Ed.,2001,40, 4068;
5. a) K. C. Nicolaou, Y. Li, N. Uesaka, T. V. Koftis, S. Vyskocil, T. Ling, M. Govindasamy, W. Qian, F. Bernal, D. Y-K. Chen,Angew. Chem. Int. Ed.,2003,42, 3643; b) K. C. Nicolaou, Y. Li, N. Uesaka, T. V. Koftis, S. Vyskocil, T. Ling, M. Govindasamy, W. Qian, F. Bernal, D. Y-K. Chen,Angew. Chem. Int. Ed.,2003,42, 3649;
6. Hopmann, D. J. Faulkner,Tetrahedron Lett, 1997,38, 169;
7. Nuclear Overhauser Effect=https://en.wikipedia.org/wiki/Nuclear_Overhauser_effect;
8. a) K. C. Nicolaou, S. Vyskocil, T. V. Koftis, Y. M. A. Yamada, T. Ling, D. Y-K. Chen, W. Tang, G. Petrovic, M. O. Frederick, Y. Li,Angew. Chem. Int. Ed.,2004,43, 4312; b) K. C. Nicolaou, S. Vyskocil, T. V. Koftis, Y. M. A. Yamada, T. Ling, D. Y-K. Chen, W. Tang, G. Petrovic, M. O. Frederick, Y. Li,Angew. Chem. Int. Ed.,2004,43, 4318; c) K. C. Nicolaou^*, T. V. Koftis, S. Vyskocil, G. Petrovic, W-J Tang, M. O. Frederick, David Y.-K. Chen, Y-W Li, T-T. Ling, Y. M. A. Yamada,J. Am. Chem. Soc.,2006,128, 2859;
9. a) D. A. Evans, L. Kværnø, J. A. Mulder, B. Raymer, T. B. Dunn, A. Beauchemin, E. J. Olhava, M. Juhl, K. Kagechika,Angew. Chem. Int. Ed.,2007,46, 4693; b) D. A. Evans, L. Kværnø, J. A. Mulder, B. Raymer, T. B. Dunn, A. Beauchemin, E. J. Olhava, M. Juhl, K. Kagechika,Angew. Chem. Int. Ed.,2007,46, 4698; c) D. A. Evans, L. Kværnø, T. B. Dunn, A. Beauchemin, B. Raymer, J. A. Mulder, E. J. Olhava, M. Juhl, K. Kagechika, D. A. Favor,J. Am. Chem. Soc.,2008,130, 16295;

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