2016年、江西师范大学的赵军锋教授的实验室，利用炔酰胺作为缩合剂，除此以外无需任何添加剂，成功合成了无外消旋化的多肽。它不仅可以应用于简单的酰胺和二肽的合成，而且还可以应用于肽段的缩合。

“Ynamides as Racemization-Free Coupling Reagents for Amide and Peptide Synthesis”

Long, H.; Silin, X.; Zhenguang, Z.; Yang, Y.; Zhiyuan, P.; Ming, Y.; Changliu, W.; Junfeng, Z.*

J. Am. Chem. Soc.2016,138, 13135–13138. DOI:10.1021/jacs.6b07230

研究者履历（摘自江西师范大学化学化工学院官网）

赵军锋教授

• 2014年4月至今，江西师范大学特聘教授，博士生导师
• 2013年至2014年，香港大学化学系研究助理教授
• 2011年至2013年，洪堡学者，德国波恩大学和明斯特大学
• 2010年至2011年，博士后，新加坡南洋理工大学生命科学学院
• 2006年至2010年，博士，新加坡南洋理工大学理学院化学系
• 2005年至2006年，中科院成都有机化学研究所
• 2002年至2005年，硕士，华中师范大学化学学院
• 1998年至2001年，学士，北京师范大学
• 1995年至1997年，许昌学院

课题设定

酰胺的合成，通常需要添加用来活化羧酸底物的缩合剂。但是，在使用缩合剂的场合，试剂本身，或者其他添加剂的引入导致反应后大量的多余副产物的生成与残留，在原子经济上来看，开发一种高效，原子经济好的缩合剂也是一个非常有意义的研究课题。
炔胺早在1964年就被报道可以作为缩合剂，用来合成高产率・无需其他添加剂的多肽合成中[1]。但是，炔胺由于热稳定性差，并且能与水反应，进而引起消旋化等问题，并没有作为实用性缩合剂进行进一步开发[2]。

技术手法

作者这篇论文的关键在于，在炔胺的氮上引入了吸电子取代基改造成了炔酰胺，再作为缩合剂使用。本化合物相比于炔胺，热稳定性大大提高，并且耐水，可以在水相中发挥作用。同时，通过引入吸电子基团，导致试剂本身碱性降低，可以有效抑制消旋化的发生。
本次介绍的研究论文中，作者筛选合成了MYMsA、MYTsA这两种最佳试剂，并且这两种试剂只需要两步，就能合成得到（合成法如下图所示）。

论点的有效性验证

①与现有的缩合剂对比

MYMsA, MYTsA，不管使用哪一种、与现有的缩合剂相比较，在反应产率上的优势很明显。最关键的是，在作者讨论的底物中没有发现有消旋化的发生。

②底物拓展

反应条件适用于N-末端Boc，Cbz，Fmoc保护的底物。即使当氨基酸侧链中含有-OH，-SH，-CONH2，NH时，也能发生选择性反应，因此不需要侧链保护。对于Val与Aib这些立体位阻较大的底物，只需要延长反应时间，也能得到高产率产物，并且对于大scale(20 mmol)的反应来说，对收率的影响也微乎其微。也可以应用于肽片段缩合。

③反应机理

在该论文报道前，已经有相关文章表明，当脂肪族・芳香族、不饱和羧酸与MYTsA混合后、在室温条件下，数小时内，可以得到高产率的相对应的α-acyloxy-ynamide(类CP1结构)。并且这些中间体可以在室温条件下稳定存在。同时，加入催化量的强酸（TfOH等）后，可以使得其生成的反应时间缩短2.4倍[3]。

以上述为参考，大致反应机理如下图所示，首先炔酰胺被质子化后形成iminium中间体，然后与羧酸反应生成α-acyloxy-ynamide(CP1)。进而该中间体与另一分子的羧酸，胺相互作用，反应形成酰胺，副产物为磺酰亚胺。

小编个人看法

• 该方法适用于立体位阻大的Aib与Val底物、是一个非常大的亮点。
• one-pot且可以用于大scale，反应的应用性很强。但是反应时间长是一大缺点。
• 当合成5个残基的肽Leu-Enkephalin时，花了几天时间，并且产率下降到70％。在使用其他底物进行多肽偶联的情况下，并不清楚有多少外消旋化的发生。

参考文献

1. Buijle, R.; Viehe, H. G.Angew. Chem., Int. Ed. Engl.1964,3, 582. DOI:10.1002/anie.196405822
2. Weygand, F.; König, W.; Buyle, R.;Viehe, H. G.Chem. Ber.1965,98, 3632. DOI:10.1002/cber.19650981130
3. Hu, L.; Zhao, J.Synlett2017,28, 1663. DOI:10.1055/s-0036-1588860
4. Zhang, S.; Xing, H.; Deng, Z.Org. Biomol. Chem.2017,15, 6367. doi:10.1039/C7OB01378G

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