在细胞中旅行的小分子︱第三篇

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本文来自Chem-Station日文版細胞の中を旅する小分子|第三回（最終回）MasaN.

翻译投稿炸鸡校对 HaoHu

在上一回中，我们讲述了药物分子到达靶细胞周围穿过细胞膜到达细胞质的旅途。今天我们来讲述药物分子如何从细胞质到达细胞核，并与细胞核内的靶蛋白作用的。

进入细胞核

小分子是从细胞核上的核膜孔进入细胞核的（Fig.6）。核膜孔最大能允许直径为39nm的分子通过扩散的方式进入。像运输核糖体那样的大分子需要利用GTP，消耗能量来进入细胞核。

Fig.6 核膜孔（Mol. Biol. Cell Fig.12-9a）

据说，如果把细胞核内的DNA连成一条，其长度可达2m。

但是，细胞核的直径只有10µm左右。

这究竟是怎么一回事？

这要归功于细胞核中负责“收纳”DNA的染色质。染色质由蛋白质和DNA组成。但是，染色质是怎么折叠的呢？因为DNA分子非常细长，为了防止DNA分子相互缠绕，就有了组蛋白（由4种蛋白质组成等等8聚体）的存在，DNA分子缠绕着筒状的组蛋白，DNA分子结构才得以稳定。每条DNA分子围绕组蛋白缠绕约1.7周（大约是140~150bp）形成了核小体。核小体直径约为11nm。两个核小体之间相互连接形成的DNA叫做linker DNA，很多个linker DNA就构成了beads-on-a-string结构。核小体的10nm纤维被进一步折叠，形成直径30nm的纤维状结构。然后这个30nm的纤维结构可以折叠成300nm长的纤维结构，300nm长的纤维结构再折叠成直径700nm的纤维结构，最终变成对细胞分裂来说最方便，最有效率的折叠染色体(Fig.7)。

Fig. 7 DNA在细胞中折叠模式（Mol. Biol. Cell 4-72）

那么不在细胞分裂期的细胞核是什么样的呢？根据折叠程度的不同，细胞核内可分为两种不同的区域：异染色质区域和常染色质区域。异染色质区域染色质折叠强度大，基因复制转录不活跃；常染色质区域染色质折叠强度低，基因转录较活跃。待细胞进入分裂期时，染色质开始紧密折叠变成高度螺旋的染色体。

如果你仔细看DNA的2条链就会发现DNA的直径为2nm，2nm在小分子大小中是个常见的尺寸。从利用有名的P.B.Dervan（http://dervan.caltech.edu/）的minor groove来从小分子角度认识DNA可知，major groove和minor groove都是能从小分子的角度看DNA的大小范围 (Fig.8)。

Fig.8 groove (Mol. Biol. Cell Fig. 4-5)

那么接下来我们就要到达我们旅途的终点：细胞核内的靶蛋白。细胞核内的靶点除了DNA还有转录因子和核内受体（包括了与细胞溶质结合进入细胞核的物质）。比如Epigenetic靶点，Epigenetic靶点很少在DNA上，目标为Epigenetic靶点的药物并不能起到修饰DNA链的目的，大多数Epigenetic靶点位于组蛋白尾部（~30AA），药物能够起到翻译后修饰、乙酰化、磷酸化、甲基化等作用。在对组蛋白尾部的修饰/识别中，包括修饰酶的抑制作用，蛋白间相互作用（PPI）通常起着重要作用，并且组蛋白尾部作为一种新型药物靶点已经引起了人们的关注。