抗疱疹病毒的药物——阿昔洛韦（Aciclovir）

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2022/1/10
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本文作者：Sunny华

引言

病毒可以感染具有细胞结构的生命体，并利用宿主细胞的代谢系统进行寄生和增殖，虽然并非所有的病毒都会导致疾病，但病毒性疾病却在人类传染病中占有相当大的比例。常见的病毒感染性疾病包括流感、麻疹、病毒性肝炎、狂犬病、疱疹等，其中疱疹是一类由疱疹病毒科病毒引起的常见疾病，临床主要表现为带状疱疹、单纯疱疹、水痘等。据世界卫生组织的调查显示，全球共有数十亿人罹患疱疹，更为严峻的是，疱疹病毒仅能通过抗病毒药物，例如阿昔洛韦来降低症状的严重程度，并不能完全治愈感染^[1]。

图1 疱疹病毒的电镜图（图片来源于维基百科）

阿昔洛韦的发现

众所周知，化学治疗药物通常会对人体造成较大的负面影响，因为药物本身也会对正常的细胞带来损伤。20世纪70年代，阿昔洛韦的发现预示着选择性化学治疗药物时代的来临，因为它能够选择性对抗病毒感染。起初，该化合物被称作无环鸟苷（acycloguanosine），由美国Burroughs Wellcome公司的研究人员Howard Schaeffer合成，用于对抗磷酸化酶降解的鸟苷核苷类物质^[2]。随后，位于英国的Collins & Bauer公司首先观察到其抗病毒活性，该公司著名药理学家Gertrude B. Elion对其作用机制进行了解释，后来她也凭借阿昔洛韦的部分成果荣膺1988年诺贝尔生理学或医学奖^[3]。

图2 阿昔洛韦的结构及其发现者

阿昔洛韦的作用机制

不同于抗生素可以消灭细菌，抗病毒药物通常只能抑制病毒的发展，即通过影响干扰病毒复制周期的某个环节来实现抵抗病毒的进一步感染。抗病毒药物根据其作用的靶标部位可大致分为：抑制病毒复制的药物、影响病毒核酸复制的药物以及影响核糖体转录的药物。阿昔洛韦则属于嘌呤核苷类抗病毒药物，它基于代谢拮抗的原理，竞争性地和DNA或RNA聚合酶相结合，从而抑制酶的活性，进而干扰病毒核酸的合成。

具体说来，阿昔洛韦在感染细胞中被病毒的胸苷激酶（thymidine kinase，TK）磷酸化形成单磷酸或二磷酸核苷，随后在细胞酶系中转化为三磷酸形式（aciclovir triphosphate，ACV-TP），它通过竞争性抑制并降低病毒DNA聚合酶活性以及整合进病毒DNA进而终止DNA链的增殖这两种方式来发挥干扰病毒DNA合成的作用^[4]。

图3 阿昔洛韦发挥抗病毒作用的活性物质

阿昔洛韦的合成

鉴于阿昔洛韦只有在感染的细胞中才能被病毒的胸苷激酶磷酸化成单磷酸或二磷酸核苷这一特性，它在病毒和宿主之间具有很高的选择性，此外它还具有较广的适应症，因此成为治疗疱疹病毒感染的首选药。自从1977年阿昔洛韦被发现以来，围绕它的化学合成研究就从未停止，目前国内外已成功报道多条路线，此处仅简要介绍代表性合成路径。

Mitra等人以鸟嘌呤为起始原料，经乙酸酐酰基化，然后在对甲苯磺酸的催化作用下和2-氧杂-1,4-丁二醇二乙酸酯缩合，最后氨解即可制得阿昔洛韦（图4，a）^[5]。无独有偶，罗晓燕等人则通过将鸟嘌呤硅基化后与3-氧杂-4-溴丁醇乙酸酯缩合，最后碱性水解制备阿昔洛韦（图4，b）^[6]。然而，以鸟嘌呤为起始原料的合成方法虽然成熟可靠，但工业生产却存在一定问题，因为鸟嘌呤由发酵得来的鸟嘌呤核苷酸水解再除去核糖而来，因此生产成本较高。

图4 阿昔洛韦的代表性合成路线

其他抗疱疹病毒药物

阿昔洛韦凭借极高的选择性和低细胞毒性曾一度被视为抗病毒治疗新时代的开始，时至今日，它仍被列入世界卫生组织基本药物标准清单，成为最重要的必备基础药物之一。然而，实际应用过程中阿昔洛韦也存在诸如水溶性差、口服吸收少以及会产生耐药性等问题。近年来，人们在阿昔洛韦基础上开发出其前药地昔洛韦（desciclovir）和伐昔洛韦（valaciclovir），它们具有口服吸收好、毒副作用小以及生物利用度高的优点。

图5 代表性的其他抗疱疹病毒药物

结束语

疱疹病毒感染是一种传播范围广且社会危害性大的疾病，通常不会危及生命，但当人体免疫系统不成熟或受损时，疱疹病毒则可能引起癌症、肺炎、脑炎等多种严重危害生命健康的疾病。所幸对疱疹病毒的深入认识为人们提供了许多治疗和干预途径，其中阿昔洛韦作为治疗疱疹病毒感染的一线药物，是基础公共卫生体系必备药物之一。

近年来，对阿昔洛韦进行优化的努力从未停止，在此基础上许多新类型的“洛韦”药物应运而生。在此过程中，对抗疱疹病毒先导化合物的结构优化方法也不断“推陈出新”，局部修饰、生物电子等排原理、对映体优化以及前药设计等方法都被应用于抗疱疹病毒药物的研究进程中并取得了一系列进展，未来我们充分相信会出现更多且更有效的抗疱疹病毒药物，为我们的健康保驾护航。