译自Chem-Station网站日本版 原文链接：脂質ナノ粒子によるDDS【Merck/Avanti Polar Lipids】
翻译：炸鸡
诸如mRNA疫苗之类的核酸药物具有在生物体内稳定性低﹑细胞内移动性差等缺点。所以核酸药物都是被纳米粒子包裹着送到目标细胞中。用来预防COVID-19的mRNA疫苗就是使用的固体脂质纳米粒（Lipid Nano Particle: LNP）来完成药物递送的。本篇文章将对脂质纳米粒子的构造特征和化学性质进行介绍。
什么是脂质？
本文中的“脂质”指的是兼具极性基团（亲水性）和非极性基团（疏水性）的分子（两亲分子）。高中课本中的肥皂的成分也属于两性分子的一类。肥皂（高级脂肪酸盐1，图1）会形成胶束集合体，胶束集合体能够包裹住油脂，在水中漂浮从而达到洗去油脂的效果。
构成细胞膜的主要成分磷脂2的结构由氨基（铵盐），磷酸和脂肪链组成，磷脂2和高级脂肪酸盐1最大的区别是磷脂的极性基团是双离子型基团。磷脂构成的双层脂质膜又被成为脂质体，在医药品的递送系统（DDS）中有应用。如这样的通过双重膜结构形成的膜内外分离的结构被称为囊泡（vesicle）。脂质还可以形成其他各种各样的集合体，作用都是引起液-液相分离。（图2，BioRender.com）
脂质纳米粒（Lipid Nano Particle: LNP）
这篇文章的主角脂质纳米粒（LNP）和脂质体一样都是以磷脂为主要成分的囊泡，其他成分有胆固醇﹑pH响应型脂质（ionizable lipid，可离子化脂质）﹑PEG脂质[1][2]1,2。作为脂质纳米粒主要成分的磷脂形成了囊泡结构，所以又被称为“辅助脂质”。胆固醇安插在脂质膜的烷基链之间起到物理上稳定双层膜的功能。PEG脂质充当辅助形成粒子时的界面活性剂，以及帮助粒子逃脱生物体内免疫系统的监测，有防止粒子被免疫系统清除的作用。pH响应型脂质（ionizable lipid，可离子化脂质）一般大多有叔胺结构，pH值低时呈电正性，pH值高时呈中性。叔胺被质子化后形成了季铵盐，季铵盐能通过和阴离子性的核酸药物（本质为磷酸离子）之间的离子性相互作用来达到稳定粒子的作用。每一种脂质对脂质纳米粒（LNP）都有非常重要的作用，通过多种脂质的协同组合，脂质纳米粒（LNP）在对抗COVID-19的mRNA疫苗中发挥了重要的作用。（图片来自参考文献2）
PEG脂质和过敏性休克
注射mRNA疫苗后曾有被注射者出现发热和过敏性休克的症状的事故。电正性的脂质粒子被PEG修饰后受到了免疫系统的攻击，引起炎症，这被认为是发热和肌肉疼痛的原因。过敏性休克发生在给药后不久，表现为荨麻疹等皮肤症状，伴随着腹痛呕吐等消化道问题，呼吸困难等呼吸道问题。这些并发症不仅仅是疫苗独有的，其他含有脂质纳米粒的药物在给药后也会发生这样的症状。COVID-19疫苗副作用的原因曾一度被认为是PEG脂质导致的，但事实证明PEG引起的过敏反应在10~20万件中只有1例。之前也鲜有PEG导致过敏的案例，但不争的是伴随着COVID-19疫苗在全球范围内接种，副作用的发病例也在增多。
市售的脂质和基础研究
伴随着疫苗受到关注，脂质纳米粒的基础·应用研究也在加速中。阳离子性脂质因为构造发生了改变，所以性质发生了大变化，副作用以及mRNA转染效率都会受到大影响。所以，对脂质纳米粒研究的风向就转移到了pH响应型脂质（ionizable lipid，可离子化脂质）。COVID-19疫苗的研发过程中，辉瑞/ BioNTech公司使用了ALC-0315 (3) 可离子化脂质，而Moderna公司使用了SM-102 (4) 离子性脂质，毫无疑问这是经过筛选了众多脂质选出的。脂质的筛选要感谢专门制造脂质的试剂公司提供了丰富的库存品种。
针对氨基部位的基础·应用研究集中在了二级胺、三级胺、四级铵盐等上，最初有希望与磷酸根阴离子发生剧烈相互作用的四级铵盐（阳离子性脂质）被广泛研究。然而，强力的阳离子性化合物是一种生物体内原本不存在的化合物，有迹象表明它可能有致毒性，因此近年来逐渐淡出LNP领域。为了在胞内体内释放mRNA，LNP需要在内体内的酸环境下迅速分解，因此pKa值约为5~7的三级胺类化合物被认为是合适的。
微流控制系统中的尺度和压力等参数会影响LNP的粒子大小，因此，LNP质量的指标为平均粒子直径和ζ电位。用于mRNA递送的LNP的粒径通常约100~200纳米。ζ电位会受LNP与核酸的比例变化的影响，因此ζ电位是指示制剂的质量的重要数据。此外，脂质的组成比例也会显著影响其特性。特别是Moderna公司的LNP的脂质组成比例通常为SM-102（50%）、GM-020（PEG-脂质：1.5%）、胆固醇（38.5%）、DSPC（10%）。
参考文献
- [1] 智士内田. 「不」に応える：mRNAワクチン/医薬のデリバリー.Drug Delivery Syst.2022,37(1), 25–34.https://doi.org/10.2745/dds.37.25.
- [2] Buschmann, M. D.; Carrasco, M. J.; Alishetty, S.; Paige, M.; Alameh, M. G.; Weissman, D. Nanomaterial Delivery Systems for MRNA Vaccines.Vaccines (Basel)2021,9(1).https://doi.org/10.3390/vaccines9010065.
- [3] 寛菊池. 企業的観点から見たDDS技術の将来展望.Drug Delivery Syst.2014,29(1), 51–63.https://doi.org/10.2745/dds.29.51.
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