萃取分离高纯烯烃E/Z型异构体

研究论文介绍

这一次论文介绍，我们为大家介绍一篇如何分离Z/E型烯烃的研究，这是上海有机所有机氟化学重点实验室的胡金波教授研究组的研究成果。也是我们下一期化学专访要为大家访问到的化学家，先看看这一篇精彩的工作吧！

烯烃顺式-反式异构体的分离

烯烃骨架的构建方法，以Julia反应[3]及Wittig反应为代表，由羰基化合物来合成烯烃。生成的顺式-反式异构体（E体及Z体）往往各自表现出不同的性质，例如研究包含烯烃结构的药物时、不论临床试验还是医药中间体合成阶段都希望是高纯度的单个异构体

然而在E/Z选择性的合成方法开发的过程中，能够完全只生成一种异构体的合成反应真的非常少，在实验室制备时，若同时得到E型和Z型的混合物，用色谱柱分离可以分开，可是这却没法用于工业规模的生产，更别说有些异构体，即使用柱色谱分离也困难重重，很难拿到非常纯的异构体。

最近、来自上海有机所有机氟化学重点实验室的胡金波教授研究组报道了一种能够实现E式和Z式通过萃取而分离的烯烃合成方法。萃取分离作为有机合成的常用后处理，是廉价、操作简便的理想分离方法之一。

“Spontaneous Resolution of Julia-Kocienski Intermediates Facilitates Phase Separation to Produce Z- and E-Monofluoroalkenes”

Zhao, Y.; Jiang, F.; Hu, J.J. Am. Chem. Soc.2015,137, 5199. DOI:10.1021/jacs.5b02112

不过这一次提到的烯烃是单氟取代的烯烃，下面就让小编带大家去了解一下这篇研究吧。

单氟取代烯烃的结构骨架的合成意义

多肽在生物体内广泛存在、具有激素调节及神经传导等一系列的生理活性，就针对这些已知多肽的医药品，我们一直期待他们能够在安全性、活性等方面有更高的表现、最近几年，肽系药物的研发正如火如荼的展开[1]。但是肽因为容易被酶分解等理由在生物体内的半衰期短也成为一个不容忽视的问题。对这个问题，人们在肽的骨架酰胺结构上，制成较难分解的模拟肽化合物。目前、烯烃、单氟烯烃、三氟甲基取代烯烃、甲基取代烯烃等一系列模拟肽（peptide mimetic）已经成功被开发。其中、单氟烯烃结构的模拟肽因为氟原子的电负性较大和多肽活性高度相似，另外，该氟代烯烃还有不易被酶分解等特征，因此作为很有潜力的的一类模拟肽备受关注。(图1)[2]。

图1

单氟取代烯烃的E/Z型异构体的萃取分离

现在回到本文主题：

溶液萃取分离单氟取代烯烃E/Z型的方法，是利用了动力学拆分(kinetic resolution)的方法。动力学拆分，是对于能生成多种化合物的反应，根据反应速度的不同，得到单一的生成物的手法。例如利用动力学拆分得到手性化合物的方法就是其中过一种。对映异构体S_S及其S_R的消旋体在手性催化剂的作用下，一种异构体的反应速度快，另外一种则不反应，结果看来只生成了一种手性化合物，P_S(图2) [4]。

图2

这一次胡教授针对能够生成(E)-/(Z)-型烯烃的一对非对映异构水溶性中间体（IZ, IE）进行了动力学拆分，利用不同中间体在消去反应速度中的的差别以及中间体-生成物间的水溶性差别萃取分离到高纯度的E/Z型烯烃。(图3)。

非对映异构体中间体的反应性差别

单氟代的砜与醛发生Julia-Kocienski反应时、根据后处理的不同可以得到不同的E/Z选择性。后处理用酸处理的情况下，生成物是E/Z型的混合物、而用水后处理时，没有生成E型的产物，全部得到了Z型产物。(图4)。

这其中的原因，是由于生成Z或E型烯烃的非对应异构中间体的消去反应速度的差别而导致的(图5) 。生成Z的中间体(precursor A)、消去时亚磺基和2-氧吡啶基正好处于反式结构、从而自发的迅速完成反式消去得到Z型烯烃。而会生成E型烯烃的中间体(precursor B)因为取代基的立体位阻，很难达成反式结构，使消去反应不易发生。若是对中间体进行酸化处理，2-氧吡啶基的离去能升高，而得到E型烯烃。

像这样的中间体的异构化反应、后处理方式的不同，可以实现不同的Z/E选择性。

图5

通过萃取实现的E/Z型烯烃分离

作为中间体的亚磺酸盐在水相、生成物烯烃在有机相中的溶解度，二者可用萃取的方式来分离，也就是说通过Julia-Kocienski反应得到单取代烯烃骨架时，动力学拆分（生成(E)-烯烃的亚磺酸盐中间体B不会发生消去反应）、用简单萃取的办法就可以实现E/Z分离。实际操作如图6所示，Julia-Kocienski反应后、先用水/乙醚体系分液。生成的(Z)-烯烃进入有机相、而生成(E)-烯烃的亚磺酸盐中间体则不反应依然留在水相中，之后用酸处理过即可转变为(E)-烯烃。

总结

本研究中报道了通过简单萃取来提纯单氟代烯烃，实现Z和E型异构体的分离，亚磺酸盐的动力学拆分不需要特别的催化剂或试剂，利用其消去反应的速度不同来高纯度提纯各异构体。这样的研究，我们期待能在不久的将来在药物开发中尤其是快速建立化合物种群等方面大显身手，同时我们也期待这一方法的适用范围能够更加广泛，将来可能不仅是单氟代烯烃，这样的设想能启发化学家们去探索普通烯烃的简单有效E/Z分离方法，大家拭目以待吧。