摘要

近日，日本京都大学的Yoshiaki Nakao课题组（主页）以芳硝基化合物和胺为底物，在Pd催化下，首次实现了二者的Buchwald-Hartwig交叉偶联。反应产率较高，底物范围广，为断裂Ar-NO₂键实现其他新颖的交叉偶联反应提供了参考。

Buchwald–HartwigAmination of Nitroarenes

Fumiyoshi Inoue, MyutoKashihara, M. RamuYadav, Yoshiaki Nakao

Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 13307–13309,DOI:10.1002/anie.201706982

一、研究背景

芳胺在医药和功能材料等领域发挥着重要作用，Buchwald-Hartwig胺化反应是合成取代芳胺的一种高效且通用的方法^[1]。该反应最初是利用芳基卤化物作为亲电试剂与胺在Pd催化下偶联，由于芳基卤化物可能影响产物的纯度^[2]，随后芳基三氟甲磺酸酯^[3]、对甲苯磺酸酯^[4]、醚^[5]等逐渐代替了芳基卤化物参与偶联反应。芳硝基化合物作为芳烃官能团化的重要合成模块，很容易获得，除了可以规避芳基卤化物偶联带来的弊端，在学术研究及工业上都具有较大的意义^[6]。因此，研究组报道了首例Pd催化下芳硝基化合物参与的Buchwald-Hartwig反应。

二、最佳反应条件优化

根据课题组近期关于芳硝基化合物参与的Suzuki-Miyaura偶联反应的研究^[7]，首先利用对硝基甲苯和二苯胺为原料建立模型反应（图1），K₃PO₄·nH₂O和n-heptane分别作为碱和溶剂。首先对配体种类进行筛选优化，BrettPhos（L1）配体效果最佳（表1，Entry 1），产率可达55%。XPhos（L2）配体次之，其他三种配体的效果则相对较差（Entries 3-6）。传统的用于Buchwald-Hartwig反应的配体，例如DPPF，BINAP和P(t-Bu)₃并不能得到预期的产物（Entries7-9）。随后对于碱的优化（Entries 10-14）中发现，使用预先干燥的K₃PO₄可将产率显著提高至75%（Entry 10），诸如K₂CO₃和Cs₂CO₃这样的弱碱，结果不是很理想（Entries 11-12）；通常用于胺化反应的强碱，例如KOt-Bu和NaOt-Bu却不能在此反应中发挥作用（Entries 13-14），可能原因是硝基通过电子转移竞争还原反应的存在。反应在低极性甲苯溶剂中产率较好（43%；Entry 15），换成较大极性的1,4-二氧六环和DMF产率会大大降低（Entries 16-17）。

表1反应条件优化

三、反应底物拓展

确定最优反应条件后，研究人员对底物范围进行了探究。首先是芳硝基化合物，参与偶联的胺仍采用模型反应的二苯胺。不难看出，无论是未取代亦或是烷氧基单取代的底物，均可以得到中等及以上的收率（图2，3ba和3da），多取代的底物产率良好，接近80%（3ea）。缩酮保护的羰基化合物也可兼容反应（3fa，56%）。底物4-氟代硝基苯（3ga），偶联产物表明只有-NO₂发生了亲核取代。应该指出的是，传统的芳香亲核取代反应中通常会把4-氟代硝基苯的氟原子转化为氨基官能团后再进行反应，正如底物9-(4-nitrophenyl)-9H-carbazole可以得到中等产率的预期产物（3ha）。适当改变反应条件，更换配体或碱的种类可以使大位阻的底物（3ja）以及Lewis碱型的官能团底物（3ka）顺利发生反应。与苯属同系物的萘，硝基在其或不同位置取代，均可以和二（4-叔丁基）苯胺发生反应（3mb）。芳杂环底物中，3-硝基吡啶和2-硝基噻吩都不能发生反应，仅1-甲基-5硝基吲哚可以反应，产率中等（3oa，52%）。

随后探究的是底物胺的适用性（图3），固定4-甲氧基硝基苯作为硝基部分偶联底物。K₃PO₄·nH₂O和1,4-二氧六环作为碱和溶剂，这与最优反应条件有所不同，受限于胺在非极性溶剂中的溶解性，极性溶剂更为必要，而极性溶剂中K₃PO₄·nH₂O较无水的K₃PO₄效果更佳。事实上，苯胺和4-甲氧基硝基苯偶联只得到了二芳基取代的仲胺，三芳基取代的叔胺并未检测到，证明产物3dc不能作为亲核试剂与硝基化合物再进行偶联，推测可能是位阻原因（Entry 1）。N-甲基苯胺（2d）作为底物产率中等，哌啶（2e）偶联可得叔胺，产率61%。3,5-二甲基硝基苯和苄胺（2f）可以81%的产率实现高效偶联，简单的烷基胺，例如正己胺（2g）也是反应的良好底物。在上述所有的情况里，均未发现三级胺产物的生成。

四、反应机理

该反应可能的机理如图4所示。首先芳硝基化合物1与零价Pd络合物A反应生成²-芳烃Pd(0)络合物B，随后C-NO₂键经过氧化加成得到中间体C。亲核性的胺在碱K₃PO₄存在下与C反应得到芳基Pd氨基络合物D，紧接着D发生还原消除生成目标化合物3，A也在这一步中得到循环。研究人员在之前实验基础上制备了氧化加成产物4，它和底物2f在50℃下反应（图5），产物收率是53%，这一实验结果有力地支持了上述机理。

五、结论

首例芳硝基化合物参与的Buchwald-Hartwig胺化反应得到报道，反应以Pd作为催化剂，底物适用范围广，产率中等及以上。对于断裂Ar-NO₂键以实现其他新颖的交叉偶联反应，课题组正在深入研究中。

参考文献

• [1] For reviews, see: a) D. S. Surry, S. L. Buchwald,Angew. Chem. Int. Ed.2008, 47, 6338.
• DOI:10.1002/anie.200800497; b) J. F.Hartwig,Acc. Chem. Res.2008, 41, 1534. DOI: 10.1021/ar800098p
• [2] A. M. Norberg, L. Sanchez, R. E. Maleczka, Jr.,Curr. Opin.Drug Discovery Dev.2008, 11, 853.
• [3] J. P. Wolfe, S. L. Buchwald,J. Org. Chem.1997, 62, 1264. DOI: 10.1021/jo961915s
• [4] B. C. Hamann, J. F. Hartwig,J. Am. Chem. Soc.1998, 120, 7369. DOI: 10.1021/ja981318i
• [5] M. Tobisu, T. Shimasaki, N. Chatani,Angew. Chem. Int. Ed.2008, 47, 4866. DOI:10.1002/anie.200801447
• [6] N. Ono,The Nitro Group in Organic Synthesis,Wiley-VCH, New York,2001.
• [7] M. R. Yadav, M. Nagaoka, M. Kashihara, R.-L. Zhong, T.Miyazaki, S. Sakaki, Y. Nakao,J. Am. Chem. Soc.2017, 139,9423. DOI: 10.1021/jacs.7b03159

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