本文作者：杉杉

导读

近日，华东理工大学药学院邓卫平教授课题组在Angew发表论文，报道了钯催化下三甲基乙烯甲烷（TMM）与苯并呋喃衍生的氮杂二烯化合物的不对称[4+3]环加成反应，合成苯并呋喃氮杂䓬衍生物，具有出色的区域选择性、立体选择性（dr>20:1，ee>99％）。此反应代表第一个Pd-TMM不对称[4+3]环化反应，同时也为手性氮杂䓬衍生物的合成提供一种有效的方法。

Palladium‐Catalyzed Asymmetric [4 + 3] Cyclization of Trimethylenemethane: Regio‐, Diastereo‐, and Enantioselective Construction of Benzofuro[3,2‐b]azepine Skeletons

Yang-Zi Liu, Zhongao Wang, Zesheng Huang, Xing Zheng, Wu-Lin Yang, Wei-Ping Deng*

Angew. Chem. Int. Ed. ASAP DOI：10.1002/anie.201909158

正文

Pd-TMM环加成反应，作为合成环状天然产物的有效方案。自1979年Trost’s提出此方案以来，Pd-TMM与2π亲偶极体催化不对称[3+2]环加成反应，合成五元环骨架（如环戊烷、四氢呋喃和吡咯烷等）已被大量报道（Scheme 1）。此外，Hayashi和Trost还成功地将三原子的亲偶极体（硝酮和卓酮）与Pd-TMM进行不对称[3+3]/[6+3]环化反应，合成具有高度立体选择性的六元1,2-恶嗪和桥环己酮衍生物。据作者所知，由于不利的熵因子和跨环相互作用，七元环Pd-TMM催化不对称[4+3]环加成反应尚待研究。因此，利用具有四原子亲偶极体与Pd-TMM的不对称[4+3]环加成仍具有挑战。

此外，手性氮杂䓬（七元氮杂环）作为天然产物及药物基本骨架，而通过简便的方法一步合成具有高对映体选择性的手性产品，一直作为重要的研究领域。在可行的方法中，由于[4+3]环化具有较高的原子经济性，但仅有少量文献报道。然而，考虑到生物活性的手性氮杂䓬的结构多样性，开发新型催化不对称[4+3]环加成反应仍然很重要。

为了实现上述目标，作者设想，通过氮杂二烯（芳构化作用促使1,4-偶极共振结构RS I，充当4π成分）与Pd-TMM发生不对称[4+3]环加成反应，合成苯并呋喃氮杂䓬衍生物（Scheme 2）。在这种情况下应考虑两个问题，（1）亚胺或烯烃[3+2]环加成的竞争性导致区域选择性，（2）反应性和非对映或对映选择性之间的折中关系。为解决这些挑战，作者在此报告了，钯催化苯并呋喃衍生的氮杂二氮烯与TMM供体的不对称[4+3]环加成反应，构建了多种具有高非对映选择性和对映选择性的苯并呋喃[3,2-b]氮杂䓬骨架。该反应不仅代表了Pd-TMM催化不对称[4+3]环加成反应的第一个例子，同时还提供了一种合成手性稠合氮杂䓬的有效方法。

首先，作者以Pd₂(dba)₃为催化剂，L1为配体，在35^oC甲苯溶液中，研究了氨基-TMM供体1a与苯并呋喃衍生的氮杂二烯2a的反应（Table 1）。反应结果与预期一致，获得95％收率的顺式3aa，具有出色的非对映选择性（dr>20:1）和对映选择性（ee=96％），而没有任何[3+2]环化产物的生成。而在筛选其它手性膦配体时，作者发现，在氮原子上具有不同取代基的亚磷酰胺配体时，对映选择性受到影响。使用L2–L4配体无法获得更好的结果，二膦配体L5–L6无法进行[4+3]环加成反应。此外，将反应温度降低至25℃时，可进一步提高对映选择性。

在获得上述最佳反应条件后，作者开始对底物进行了扩展。首先，作者对底物苯并呋喃衍生的氮杂二烯2与氨基-TMM供体1a进行了反应研究（Table 2）。实验结果表明，苯并呋喃衍生的氮杂二烯2上R¹基团不受电子效应影响，均与与氨基-TMM供体1a顺利反应，获得高收率、高非对映体选择性和高对映体选择性的3aa–3ao。同时，烷基取代2p也适用于该反应（entry 16）。此外，苯并呋喃衍生的氮杂二烯2上R²基团也不受电子效应影响，同样获得选择性高的3aq–3av（entries 17-22）。通过R³上取代基的改变，作者发现，磺酰基对高反应性起着至关重要的作用（entries 23-24）。

随后，作者对氰基-TMM供体1b继续进行了反应研究（Table 3）。通过相关条件优化后，作者发现，使用带有甲磺酰基的苯并呋喃衍生的氮杂二烯4a，在-30℃氮气保护下，使用Pd₂(dba)₃/L16配体，获得高收率、高非对映体选择性和高对映体选择性的苯并呋喃[3,2-b]氮杂䓬6ba，且为反式构型。芳基环R¹上基团不受电子效应影响，均能获得高收率、高非对映选择性、高的对映选择性苯并呋喃[3,2-b]氮杂䓬衍生物（entries 1-13）。此外，苯并呋喃衍生的氮杂二烯2上R²基团也不受电子效应影响，同样获得选择性高的6bn–6bq（entries 14-17）。

克级反应进一步证明了此方案的合成实用性，而在克级实验中，作者发现，可进一步降低催化剂的摩尔量，以96％的收率得到3aa（dr>20:1，ee=97％）（Scheme 3a）。随后，作者对合成的产物进行进一步应用，在40℃的THF中，可通过HCl去除二苯基甲胺的保护基，在120℃的氢溴酸和苯酚的条件下，可去除4-甲苯磺酰基，生成相应的手性氨基苯并呋喃[3,2-b]氮杂䓬7。（Scheme 3b）。

总结

华东理工大学药学院邓卫平教授课题组建立了高效的Pd-TMM与苯并呋喃衍生的氮杂二烯不对称[4+3]环化反应，以优异的收率、高非对映选择性和高对映选择性，获得手性苯并呋喃[3,2-b]氮杂䓬衍生物。值得注意的是，在此过程中，使用1a和1b两种不同TMM供体，获得相反的构型的产物。最重要的是，此反应代表第一个Pd-TMM不对称[4+3]环化反应，同时也为手性氮杂䓬衍生物的合成提供一种有效的方法。

本文版权属于Chem-Station化学空间， 欢迎点击按钮分享，未经许可，谢绝转载！