本文作者：杉杉
导读
近日，南京大学朱少林教授课题组在Angew发表论文，通过使用手性吡咯-镍配合物作为催化剂，实现烯烃系的芳基碘化物和邻苯甲酰基羟胺的对映选择性还原1,2-碳氨化反应，合成多种高收率、高对映选择性的芳基取代β-手性胺。此外，与Pd和Cu催化文献相比（合成α-手性胺），该反应作为合成手性胺的互补方法。文章链接 DOI：10.1002/anie.201913743
正文
烯烃常作为各类化学反应中起始原料，如氢化、加氢官能化、双官能化等。过渡金属催化烯烃的不对称双官能化反应（同时将两个官能团以对映选择性的方式引入C=C双键上），是作为合成复杂分子和手性结构单元的有效手段。Pd和Cu催化不对称烯烃1,2-碳氨基化已被文献报道，但仅以高区域选择性产生α-手性胺。相反的，通过其它催化剂，实现不对称碳氨化反应获取β-手性胺仍具有挑战（Figure 1a）。最近，通过Pd与Cu催化烯烃合成β-手性胺也被报道，但仅获得中等ee的手性胺，同时烯烃仅限于二氢呋喃和环丙烯两个底物。此外，β-手性胺常存在一些药物和天然产品中，而β-位具有芳基取代的季碳也作为一类代表，通过对映选择性烯烃1,2-碳氨化反应，同时引入芳基和氨基基团成合成β-手性胺有待开发（Figure 1b）。
尽管在过去十年中，镍已在交叉偶联反应中得到广泛应用，但很少报道了Ni催化对映选择性的烯烃双官能化反应。为了实现不对称1,2-碳氨化反应，作者假设亲电子氮源（O-苯甲酰基-羟胺）可与另一种亲电子芳基卤一起使用，进行还原性烯烃碳氨化反应，生成β-芳基取代的手性胺。作者设想，首先通过用镍催化实现芳基碘化物的氧化加成生成芳基镍(II)中间体，随后进行分子内不对称的环化反应，在邻位具有四碳中心的烷基镍(II)物种，通过Zn还原得到烷基镍(I)中间体，再经亲电子胺化反应，还原消除即可引入所需的胺（Figure 1c）。O-苯甲酰基-羟胺应满足两个要求：①分子内环化必须快速；②O-苯甲酰基-羟胺必须足够稳定以免在还原条件下分解。
首先，作者以1a与2a作为模型底物，经过大量的条件筛选发现（镍源、配体、还原剂、添加剂、溶剂、温度等），在温和条件下，使用Ni/pyrox催化剂，获得74％分离产率和96％ee的β-手性胺（3a）（entry 1）。而使用其他镍催化剂（如Ni(cod)2），产量略有降低，ee不变（entry 2）。结构相似的L2和L3配体收率较低，L4或L5配体只能获得痕量的产物（entries 3-5）。助催化剂酞菁钴（II）（CoPc）的使用（entry 6）以及TMSC1作为添加剂时（entry 8），收率明显提高，而使用Mn代替还原剂Zn仅获得少量产物（entry 7）、NMP和THF作为溶剂时（entries 9-10）、温度的改变（entry 11）、其他胺化试剂的使用（entry 12），收率都有所降低。最后，作者对催化量进行优化，发现降低催化剂摩尔量，产量略有下降，但ee不变（entry 13）。此外，将底物放大至5mmol，依据取得较好的结果（entry 14）。
在获得上述最佳反应条件后，作者开始对底物进行了扩展（Table 2）。首先，作者对各种烷基醚化芳基碘化物1进行研究，芳基环上含有给电子（1b–1e）和吸电子（1f–1i）基时，均获得高收率和高对映选择性的手性胺产物。此外，芳基溴（1g）的底物同样能够实现上述结果，可用于进一步衍生化反应。而使用直链（1j–1l和1n–1p）和支链（1m）的烷基取代的烯烃时，由于位阻导致ee略低。一些包含多种官能团的烯烃底物也同样适用于此体系，如呋喃（1n）、醚（1o，1p）和烯烃（1p）。此外，全碳链（1q–1t）的烯烃也取得了预期的结果。
随后，作者对羟胺酯底物进行了研究（Table 3）。在大多数情况下，使用苄基保护的羟胺酯，可在后期很容易脱保护得到相应的伯胺和仲胺。一些常见的官能团，如苯胺（4b）、醚（4b，4d和4e）、硫醚（4c）、腈（4h）、硼酸频哪醇酯（4i）、呋喃（4j）、噻吩（4k）、炔烃（4l）、Boc氨基甲酸酯（4q）、酯（4r）、烯烃（4s）等均与体系兼容。这些产物中，4i和4f能够保持基团的完整性，可用于进一步衍生化反应。值得注意的是，具有位阻更大的胺化试剂，如4u、4v，
同样具有良好的耐受性，并且胺化试剂中邻位立体中心不受影响（4v）。
最后，作者对反应机理进行了进一步的研究（Figure 1c），并通过相关的对照实验进一步证明机理的正确性。当使用化学计量的Zn0时，已知芳基镍(II)和烷基配合物都还原为相应的镍(I)物质，作者试图确定，该还原过程发生在环化之前或之后（Scheme 1a）。因此，化学计量的的镍(0)也被应用。此外，在没有锌还原剂时，氨化过程中烷基镍(I)中间体和环化副产物（3q–3和3q–4）也能被观察到。因此，锌还原剂对于形成所需的碳氨化产物至关重要。最后，作者提出了芳基镍(II)的分子内迁移插入链烯和还原过程，发生在环化之后。为了进一步了解胺化过程，作者使用游离仲胺时，未观察到所需的碳氨化产物（3a），因此排除仲胺对潜在烷基碘中间体的SN2亲核取代反应（Scheme 1b）。此外，在标准条件下，使用O-苯甲酰基-羟胺与芳基碘化物在标准条件下反应时，未观察到苯胺产物（5）（Scheme 1c），这表明该系统中未形成芳基镍(I)。
总结
南京大学朱少林教授课题组报道了一种实用且有效的还原性1,2-碳氨化方法，合成多种高收率、高对映选择性的芳基取代β-手性胺。此外，与Pd和Cu催化文献相比（合成α-手性胺），该反应作为合成手性胺的互补方法。同时该方法具有底物适用性广泛、条件温和、产率优良等优点。
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