本文作者：杉杉

导读

近日，伊利诺伊大学Mankad Neal教授课题组在JACS发表论文，报道了Cu催化下，实现未活化烷基卤化物的羰基硅烷化反应，高效地合成了烷基取代的酰基硅烷衍生物。在温和的反应条件下可以耐受多种官能团，伯、仲和叔烷基卤化物均可适用。此外，该方法不仅合成不同甲硅烷基的酰基硅烷衍生物，同时可将产物还原为相应的α-羟基硅烷衍生物。机理研究表明，甲硅烷基铜中间体通过单电子转移活化烷基卤，形成烷基自由基中间体，进而进行羰基硅烷化反应。

Cu-Catalyzed Carbonylative Silylation of Alkyl Halides: Efficient Access to Acylsilanes

Li-Jie Cheng, Neal P. Mankad*

J. Am. Chem. Soc.2020,142, 1, 80-84. DOI：10.1021/jacs.9b12043

正文

有机硅烷化合物广泛应用于有机合成和材料科学中，含有酰基硅烷的结构单元作为典型代表，Brook重排是制备此类骨架的常用方法。然而，大多数已报道文献中存在一些不足，如需多步制备、底物范围窄等。Brook和Corey报道的经典合成路线中，从醛类底物中合成酰基硅烷衍生物，但需要繁琐的保护/脱保护过程（Scheme 1a）。尽管可将含有阴离子甲硅烷亲核试剂直接加成到羧酸衍生物中（一步合成酰基硅烷衍生物），但通常需要化学计量的甲硅烷基铜试剂或甲硅烷基锂试剂（这类试剂会限制官能团的兼容性）。已报道文献中，钯催化下，可实现酰氯与乙硅烷或甲硅烷基锡试剂的甲硅烷基化反应，合成酰基硅烷衍生物。此外，Riant通过使用甲硅烷基硼烷试剂，在铜催化下，实现酸酐甲硅烷基化反应，获得苯甲酰基硅烷衍生物（Scheme 1b）。尽管这些方法可以在温和条件下简单地合成酰基硅烷衍生物，但由于底物对水分敏感（如酰氯或酸酐），从而限制了它们的应用范围。为了克服这类问题，羰基化制备酰基硅烷作为一种高效的方法（可将羰基直接引入简单的前体中）。早期，Seyferth和Weinstein报道了通过有机锂化合物在-110℃时进行羰基化反应，从而获得酰基硅烷衍生物。此后，Beller报道了更为实用的钯催化体系，通过芳基碘化物的羰基硅烷化反应，获得苯甲酰基硅烷（Scheme 1c）。但是，烷基卤化物底物尚未研究，可能是由于烷基亲电试剂在羰基化反应中，氧化加成速度非常慢，并且存在β-消除的竞争关系。

基于前期报道工作总结（铜催化炔烃与卤代烷的羰基化C-C偶联反应和未活化烷基卤的还原羰基化反应），作者发现在此类反应中，通常由烷基卤生成酰基后再与各种有机铜亲核试剂偶联，得到相应的羰基类化合物。作者假设，通过铜催化剂和甲硅烷基硼烷反应生成亲核甲硅烷基铜，是否可与卤代烷反应制备酰基硅烷衍生物（Scheme 1d）。在本文中，作者通过铜催化的羰基硅烷化过程，从烷基卤化物直接催化合成烷基取代的酰基硅烷衍生物。

首先，作者以1-碘辛烷1a与PhMe₂Si-Bpin作为模型底物，在含有CO（6 atm）下反应，经过大量的条件筛选发现（Table 1），当使用IPrCuCl作为催化剂，以NaOPh作为碱，以二氧六环作为溶剂时，可获得93％收率的酰基硅烷2a（entry 1）。当不加入铜催化剂时，则不发生反应（entry 2）。而对NHC配体筛选中（entries 3-6），使用^ClIPr配体时收率略低，而使用SIPr和^MeIPr配体时收率大幅下降。有趣的是，使用空间位阻较小的IMes配体时，没有目标产物，但获得较高收率烷基硅烷3a。如果将底物1a的碘取代改为溴或氯时，导致更差的反应结果（entries 7-8）。而对碱的筛选中（entries 9-11），NaOMe、NaOtBu、LiOMe均没有获得较好的结果。而将PhMe₂Si-Bpin的量减少至1.2倍当量或将NaOPh降至2.0倍当量时，产率都略有降低（entries 12-13）。而对溶剂的筛选中（entries 14-15），二氧六环作为最佳溶剂。如果将反应在室温下进行，则导致大量烷基硅烷副产物（entry 16）。值得注意的是，如果将反应在3 atm或1 atm大气CO压力下也可获得所需产物，但收率略有降低（entries 17-18）。

在获得上述最佳反应条件后，作者开始对底物进行了扩展(Table 2)。反应结果表明，烷基碘化物末端含有苯基（2b）、苄基醚（2c）、氯烷基（2d）、末端烯烃（2n）等，均获得较好的结果。而含有杂环的底物也能够与体系兼容，如呋喃（2e）、噻吩（2f）、吲哚基（2g）等。末端苯基（2h–2l）含有三氟甲基、酯基、氰基、氯基、溴基取代时，也可获相应的目标产物，但碘取代的底物（2m）存在一定的副反应。随后，作者将伯烷基碘扩大到仲烷基碘，底物仲烷基碘（2o–2r）不受位阻影响，同时环烷基碘（2s、2t）也与体系兼容。随后，叔烷基亲电体（2u–2y）也获得了令人满意的结果，同时具有更高的收率。

为了验证该方法的适用性，作者进行了如下实验（Scheme 2）。首先，克级实验同样以高收率获得了预期的酰基硅烷产物2a（Scheme 2a）。此外，该方案可对天然产物或药物进行后期的修饰。如雌酮衍生物4，在上述标准条件下，以优异的产率获得酰基硅烷5（Scheme 2b）。此外，除了PhMe₂Si-Bpin作为甲硅烷基来源外，活性较低的Et₃Si-Bpin（高温下）也可作为偶联底物（Scheme 2c）。如果在反应完成之后，向反应混合物中加入氢硅烷，可进一步还原酰基硅烷（Scheme 2d）。因此，该方案也作为合成α-羟基硅烷（烷基卤化物作为底物）的有效方法。

为了进一步验证机理的正确性，作者进行了相关的对照实验（Scheme 3）。当将TEMPO加入反应中时，未获得目标产物，并且通过¹H NMR检测发现自由基中间体9的存在（Scheme 3a），从而证明了自由基机理。同时，使用碘代烷10进行自由基反应，获得86％收率的环化产物11（Scheme 3b）。此外，通过相关实验制备了甲硅烷基铜物种IPrCu-SiMe₂Ph中间体13，并在CO与伯烷基碘（1a）和叔烷基碘（1u）进行相关反应，分别获得54％和99％收率的酰基硅烷（Scheme 3c），表明甲硅烷基铜中间体可促进伯和叔烷基碘的单电子转移过程，进而进行自由基羰基化反应。此外，由于伯，仲和叔烷基碘之间存在的竞争关系，因此作者对反应的相对速率也进行了研究，但反应结果获得相似的收率产物（Scheme 3d）。

根据上述的实验和相关文献的查阅，作者提出了一种可能的反应机理（Scheme 4）。首先，通过PhMe₂Si-Bpin与IPrCuOPh（由IPrCuCl和NaOPh形成）反应生成甲硅烷基铜(I)配合物A。随后，配合物A和烷基卤化物之间的进行单电子转移（SET），形成甲硅烷基铜(II)配合物B和一个烷基自由基R·。紧接着，自由基R·进行羰基化反应，得到酰基自由基C，再与铜(II)配合物B配位，形成铜(III)中间体D。最后，经还原消除得到酰基硅烷，同时再生铜(I)催化剂，从而实现催化循环。

总结

Mankad教授课题组报道了通过Cu催化下的羰基硅烷化反应，从未活化的烷基碘底物合成烷基取代的酰基硅烷衍生物。该方法不仅适用于伯、仲和叔烷基卤底物，同时还具有良好的官能团兼容性。此外，通过雌酮衍生物的后期羰基硅烷化反应以及将产物还原为相应的α-羟基硅烷衍生物，进一步证明了该方法的综合实用性。机理研究表明，甲硅烷基铜中间体通过单电子转移活化烷基卤，形成烷基自由基中间体，进而进行羰基硅烷化反应。

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