本文作者：杉杉

导读

近日，贵州医科大学赵永龙课题组在绿色化学（GreenChemistry）杂志上发表论文，首次报道了使用KI作为催化剂，H₂O₂作为绿色氧化剂，在室温条件下反应，实现吲哚-3-酮与羧酸底物的直接酰氧基化反应，获得多种C2-取代的酰氧基吲哚-3-酮衍生物（收率高达96％）。此外，该产物可作为合成亲核性2-单芳基吲哚-3-酮和3-亚烷基吲哚的通用中间体。

Direct C(sp³)-H Acyloxylation ofIndolin-3-ones with Carboxylic Acids Catalysed by KI

Yong-Long Zhao,Yong-Qin Tang, Xing-Hai Fei, Fen-Fen Yang, Zhuo-Xian Cao, Dong-ZhuDuan, Qing-Jie Zhao, Yuan-Yong Yang, MengZhoua and Bin He

Green Chem.ASAP DOI:10.1039/C9GC04446A.

正文

C-O键作为有机化学中最重要的化学键之一。在C2-位上具有C-O键的吲哚骨架广泛存在于天然产物和生物活性分子中（Figure 1）。如，从绿花肖头蕊兰（Cephalanceropsisgracilis）中分离得到的Cephalinone B，从蕊木（Kopisa）物种中分离出的吲哚生物碱-Mersicarpine，同时，丝裂霉素C和K（Mitomycin C and K）作为一种抗肿瘤类抗生素，通过抑制DNA合成发挥作用，用于治疗各种癌症，而吡喃稠合的吲哚衍生物（V和VI）也具有有效的抗增殖活性等。尽管其结构和生物活性的重要性，但在吲哚C2-位构建C-O键的合成策略受到限制。迄今为止，已经开发出在吲哚C2-位构建C-O键的方法如下，吲哚的氧化、2-溴吲哚-3-酮与烯丙基醇的取代反应以及色醇（tryptophols）在恶唑啉/铜催化下的分子内烷氧基自由基加成反应等。然而，化学计量的氧化剂m-CPBA或PhI(OAc)₃，Schmidt重排苟刻条件（NaN₃/H₂SO₄），2-溴吲哚-3-酮作为底物或二恶唑啉作为配体是必需的，从而限制了上述策略的合成应用。因此，仍然需要开发一种绿色和经济的方法来构建这类吲哚骨架。

迄今为止，在C-O键的构建已取得重大地进步，特别是羰基化合物的α-酰氧基化反应。然而，由于碳化物氧化为羰基产物，从而导致氧化脱氢交叉偶联形成С-О键更加困难，如酮与羧酸的直接氧化偶联。但是，由于使用了高价碘化合物、重金属盐或非绿色过氧化物作为化学计量的氧化剂，从而导致出现了“氧化剂问题”。2011年，通过使用市售的30％过氧化氢水溶液作为绿色氧化剂，成功地实现了四正丁基碘化铵催化下，氧代羧酸分子内氧化内酯化反应；然而，对于分子间形式，需要更苛刻的反应条件，并且使用TBHP作为化学计量的氧化剂。最近，也有文献报道使用电化学方法，实现酮与羧酸的分子内/间的氧化脱氢偶联反应，但仍需要KBr、NH₄OAc等作为化学计量的电解质，并且仍然存在许多不可避免的阳极或阴极性质的过程。因此，尽管在酮与羧酸的直接氧化偶联领域中取得了重大进展，但仍需开发一种绿色且经济的氧化方法。

到目前为止，大量的研究主要集中在吲哚-3-酮的C2-位上，直接进行C(sp³)-H官能化反应。然而，大多数情况下涉及C-C键的形成，而C-杂键形成则相对较少（Scheme 1a）。最近，有文献报道可在吲哚-3-酮的C2-位上进行C-N和C-S键的构建。但是，关于C-O键的有效方法却很少被报道。E. Desarbre等人报道了，通过化学计量的氧化剂m-CPBA或复杂的Schmidt重排条件（NaN₃/H₂SO₄），实现吲哚-3-酮的C2-位羟基化反应（Scheme 1b）。随着对吲哚-3-酮和C-H功能化研究的不断关注，贵州医科大学赵永龙课题组在此报道了一种绿色且经济的策略，可通过市售的KI催化剂，30％的过氧化氢水溶液作为绿色氧化剂，实现吲哚-3-酮与羧酸的直接C(sp³)-H酰氧基化反应，从而实现吲哚-3-酮的C2-位上C-O键的构建（Scheme 1c）。

首先，作者以吲哚-3-酮1a和苯甲酸2a作为模型底物，进行了相关酰氧基化反应条件的筛选（Table 1）。当以NaI（10 mol％）作为催化剂，DTBP（1.5当量）作为氧化剂时，可在室温条件下于DMF溶剂中反应5 h，获得痕量的酰氧基化产物3a（entry 1）。为了提高收率，作者筛选了不同的氧化剂（K₂S₂O₈、H₂O₂、TBHP和O₂）（entries2-5），反应结果表明，当以30％H₂O₂溶液作为氧化剂时，可将3a的收率提高至40％（entry3）。随后，作者也对溶剂进行了筛选（H₂O、EtOH、丙酮、DCE、EtOAc、CH₃CN、二恶烷和甲苯）（entries6-13），反应结果表明，乙酸乙酯作为最佳溶剂，可获得81％收率的3a（entry10）。紧接着，作者对催化剂的种类进行了筛选（KI、I₂、TBAI、KBr和TBAB）（entries 14-18），反应结果表明，KI作为最佳催化剂，可将3a的收率进一步提高至91％（entry14）。此外，当以TBAI作为催化剂时，可在8h的反应时间内获得75％收率的产物3a，但当使用KBr、TBAB或I₂作为催化剂时，仅获得痕量的酰氧基化产物3a。最后，作者对催化剂和氧化剂的负载量进行了优化（entries 19-23），当在KI（5 mol％）和H₂O₂(1.5 equiv)的EtOAc（1.0 ml）溶剂中室温反应5小时，即可获得所需产物3a（收率89％）（entry19）。

在获得上述最佳反应条件后，作者开始对吲哚-3-酮1与羧酸2的分子间氧化偶联的底物范围进行了研究（Table 2）。该反应具有良好的兼容性，均可获得30-96％产率的酰氧基化产物3a–3z和3aa–3af。首先，作者固定1-乙酰基吲哚-3-酮1a与不同取代羧酸2进行反应，反应结果表明，各种取代的芳基甲酸均为有效的酰氧基化试剂，均以30-94％的收率获得所需的产物3a–3p。应当指出的是，该反应中可以很好地耐受芳基甲酸（如水杨酸、3-糠酸、2-噻吩羧酸、吡咯-2-羧酸等）。此外，作者也成功地将其扩展到其他羧酸（如可聚合丙烯酸（2q）、肉桂酸（2r）、各种环取代的甲酸（2v–2z）、脂族酸（2s–2u）、N-Boc获得氨基酸（2aa，2ab）等），分别获得相应的产物3q–3u和3aa–3ab，收率为48-96％。对于N-Boc氨基酸，尽管非对映选择性差，但仍获得了相应的所需产物3aa和3ab。随后，作者还对吲哚-3-酮的底物进行了扩展，但是仅以33-68％的收率获得所需的产物3ac–3af。此外，酰氧基化产物3k的晶体结构也通过X-射线晶体衍射进一步确定。

随后，为了进一步证明酰氧基化反应的实用性，作者还进行克级实验及产物的后期修饰（Scheme 2）。首先，作者选择使用吲哚-3-酮1a和苯甲酸2a进行相关的克级反应，在上述标准条件下进行反应，以86％的产率获得相应的酰氧基化产物3a（Scheme 2a）。紧接着，作者对酰氧基化产物3a进行了相关的修饰，如在TfOH存在下与均三甲苯反应，以85％的产率获得2-芳基吲哚-3-酮产物4（Scheme 2b），而通过Witting反应，也可以很容易地转化为产物5，尽管收率为36％（Scheme 2c）。

为了进一步了解反应的机理，作者进行了相关的对照实验（Scheme 3）。首先，向该反应体系中加入5当量的TEMPO或BHT作为自由基抑制剂时，酰氧基化产物3a的收率略微降低了约10％（TEMPO：89％→78％， BHT：89％→81％），并以15％的收率形成了吲哚-3-酮1a与TEMPO的加成产物6（Scheme 3a）。该结果表明，该反应可能涉及自由基参与。其次，用I₂、TBAB、KCl和KBr代替KI，该酰氧基化反应的反应已被完全抑制（Scheme 3c）。然而，当将KCl（5mol％）和I₂（5mol％）添加到标准反应条件中时，获得84％产率的产物3a（Scheme 3d）。此外，在标准条件下，如果没有KI或H₂O₂水溶液，则无反应发生（Scheme 3b）。这些实验结果表明，K⁺、Na⁺或TBA⁺、I^–和氧化剂对于次碘酸盐（M⁺[IO]^–）或碘酸盐（M⁺[IO₂]^–）的形成非常重要，可能是由KI、NaI或TBAI和氧化剂（30％的H₂O₂水溶液）在原位产生的活性碘。

根据上述的实验和相关文献的查阅，作者提出了一种可能的反应机理（Scheme 4）。首先，KI通过H₂O₂水溶液氧化，形成次碘酸盐（[K]⁺[IO]^–）或碘酸盐（[K]⁺[IO₂]^–）。随后，[K]⁺[IO_n]^–（n=1或2）抽取位于C2-位的吲哚-3-酮中的氢原子，获得自由基中间体A，再被[K]⁺[IO_n]^–（n=1或2）进一步快速氧化，从而形成相应的碳阳离子中间体A-1。最后，中间体A-1的亲电子碳正离子很容易与羧基阴离子（由各种羧酸产生）反应形成相应的酰氧基化产物3。

总结

贵州医科大学赵永龙课题组，首次报道了使用KI作为催化剂，H₂O₂作为绿色氧化剂，在室温条件下反应，实现吲哚-3-酮与羧酸的直接酰氧基化反应，获得多种C2-取代的酰氧基吲哚-3-酮衍生物。具有广泛的底物范围（如芳基甲酸、肉桂酸、脂族酸、氨基酸等）、温和的反应条件、较高的收率（高达96％）等优点。此外，合成的产物可作为合成亲核性2-单芳基吲哚-3-酮和3-亚烷基吲哚的通用中间体。

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