本文作者：杉杉

导读

早在4月份，本网站（化学空间）已报道了关于武汉大学雷爱文教授课题组在Nature Catalysis发表的关于电化学氧化末端炔烃的氨基羰基化反应。近日，该课题组又在Science Advances发表论文，通过电化学氧化途径，无需使用过渡金属催化和氧化剂，即可实现醇（非溶剂）与苄基、烯丙基C(sp³)-H的醚化反应。同时，通过自由基钟实验（环丙烷开环）和EPR实验表明，芳基自由基阳离子作为醚化反应的关键中间体。

Electrochemical Oxidation-induced Etherification via C(sp³)-H/O-H Cross-coupling

Huamin Wang, Kailun Liang, Wenpeng Xiong, Supravat Samanta, Wuqin Li, Aiwen Lei

Sci. Adv.ASAP DOI:10.1126/sciadv.aaz0590

正文

醚类化合物广泛存在于药物和天然产物中，Williamson反应（常需使用具有离去基团的醇与亲电试剂反应）作为典型的合成方法，但常需对底物进行预官能团化处理，以及存在竞争性的β-H消除导致收率偏低（Fig. 1-A）。此外，通过两种不醇也可实现醚化反应，但需高温条件、存在自偶联副产物等（Fig. 1-B）。同时，在酸或过渡金属催化下，也可实现烯烃与醇的加氢烷氧基化反应（Fig. 1-C）。然而，更为高效便捷的构建C-O键的方法仍有待开发。

近年来，电化学氧化（电流替代氧化剂）已通过多种分子间C-H/X-H（X=N、S、O）的交叉偶联反应合成多种具有价值的分子结构。在无金属催化时，可通过阳极表面上电子转移产生自由基、自由基阳离子或阳离子，再与其它活性底物反应，同时阴极释放氢气。此类反应无需氧化剂和有毒催化剂的使用，即可实现C-H/X-H交叉偶联反应。同时，由于反应底物的氧化还原电位存在一定的差异，可实现底物选择性活化。因此，作者假设，在电氧化的条件下，利用醇和C(sp³)-H化合物（如苄基、烯丙基）的氧化还原电位的差异，实现C(sp³)-H/O-H交叉偶联反应从而获得醚化产物（Fig. 1）。在此反应体系中，C(sp³)-H化合物在阳极经单电子转移（SET）获得芳基自由基阳离子，再受亲核试剂（如醇类）的进攻即可获得目标产物，同时，阴极经SET释放氢气。基于上述的讨论，武汉大学雷爱文教授课题组报道了无需使用氧化剂和金属催化剂，可在恒定电流的无隔膜电解槽中，实现醇（亲核试剂）与苄基或烯丙基C(sp³)-H键的醚化反应。该反应具有温和的反应条件、广泛的底物范围等优点。同时机理研究表明，芳基阳离子中间体作为反应的关键中间体，并通过自由基钟实验（环丙烷开环）和电子顺磁共振（EPR）实验证明。

首先，作者对电化学实验所需的器材进行了相关的准备，如电极材料等。在准备好材料之后，作者以茚满1a和苯乙醇2a作为模型底物，进行了醚化反应条件的筛选（Table S1）。当在无隔膜电解槽中，使用10 mA恒定电流，可获得产物3aa（27％），而使用Cs₂CO₃作为碱时，收率可提高至50％（entries 1-2）。而对电极材料筛选中，使用碳作为阳极，镍作为阴极时，收率可提高至56％（entries 2-4）。而对溶剂的筛选表明，使用DCE和Et₂O的混合溶剂时，收率可提高至60％（entries 5-7）而对碱的筛选表明，Cs₂CO₃效果最好（entries 10-11）。而对电解质的筛选表明，Bu₄NClO₄效果最好（entry 12）。此外，延长反应时间，收率也未提高，可能是由于产物分解导致。而在无电流时，则不发生反应（entry 14）。当在空气中反应时，也可获得产物3aa（50％），说明该反应对空气不敏感（entry 15）。

在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Fig. 2）。首先，固定茚满底物1a，研究醇2的范围（3aa–3az）。当使用含有卤素的芳基醇时，反应不受定位效应影响，均可获得产物3aa–3af，为后期修饰提供了多种可能。同样，含有多F原子的醇，也能够平稳的反应，获得产物3ax。此外，苯甲醇、β-甲基苯乙醇也可转化为相应的产物3ah和3ak。而对烷基醇的筛选发现，环状醇均与体系兼容，从而获得产物3al–3ap。但由于空间位阻的原因，导致产物3al、3ar和3au的收率偏低。此外，一些具还原不稳定的基团（炔烃、乙烯基），亲核敏感性基团（烷基氯、环丙基），也可获得相应的产物3at–3aw和3ap。值得注意的是，含有羟基的药物分子（如薄荷醇、表雄甾酮）也可作为底物，获得产物3ay和3az。

紧接着，作者C(sp³)-H化合物进行了研究（3ba–3ga）。反应结果表明，四氢萘、含乙基的芳基化合物均与体系兼容，获得产物3ba–3da。有趣的是，当使用4-乙基甲苯与苯乙醇反应时，获得乙基C-H键醚化产物3ea，而不是甲基。同样，产物3fa和3ga，也说明了杂环化合物在该体系中也具有良好的耐受性。此外，该反应也可实现烯丙基C-H键的醚化，如环己烯与醇反应，分别获得产物3ha（50％）和3ia（46％）。同时，十二碳烯环也适用于该反应体系，从而获得目标产物3ja。

为了进一步了解反应的机理，作者首先进行了自由基钟实验，在标准条件下，当使用环丙基苯作为底物时，获得开环产物3la，表明存在芳族碳自由基中间体（Fig. 3A）。而使用2,4-二叔丁基-4-甲基苯酚与2a反应时，获得产物3ka（Fig. 3B）表明在该反应中不能排除醇被氧化成O-中心自由基。

紧接着，作者也通过循环伏安法（CV）对反应的氧化还原电势进行了研究（Fig. 4A）。在2.22 V处检测1a氧化峰，在2.38 V处检测2a的氧化峰，表明茚满1a比大多数烷基醇更容易被氧化（Fig. 4A）。随后，作者也进行了EPR实验（Fig. 4B）。在1a的反应混合物中检测到由DMPO（5,5-二甲基-1-吡咯啉-N-氧化物）捕获的自由基信号峰（碳自由基）。此外，在2a的反应混合物中未观察到信号峰，但不能从2a中排除O-自由基的存在，因为来自2a的O-自由基可能具高反应性，可在与DMPO反应之前与溶剂进行氢原子转移。

根据相关文献的查阅以及上述总结，作者提出了一种可能的反应机理（Fig. 5）。首先，通过SET将茚满氧化为芳基阳离子中间体I，I通过共振形成中间体II，再在碱性条件下经抽氢反应形成中间体III。随后，III经共振成中间体IV，IV再经单电子氧化形成阳离子中间体V。最后，醇与中间体V反应生成VI，VI通过质子转移后即可获得目标产物。同时，阴极还原产生氢气。此外，不能排除醇被氧化成O-中心自由基，再与烷烃发生HAT的另一种机理。

总结

武大雷爱文教授课题组报道了，通过电化学氧化途径，无需使用过渡金属催化和氧化剂，即可实现醇（非溶剂）与苄基、烯丙基C(sp³)-H的醚化反应。该反应具有温和的反应条件、广泛的底物范围、多种官能团均耐受等特点。同时，通过自由基钟实验（环丙烷开环）和EPR实验表明，芳基自由基阳离子作为醚化反应的关键中间体。

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