本文作者：杉杉

导读

近日，陕西师范大学薛东教授课题组在德国应化杂志（Angewandte Chemie-International Edition）发表论文报道了，（杂）芳基亲电试剂与伯醇和仲醇的C-O偶联反应。在无其他光敏剂，使用可溶性的胺碱（DBU），并在长波紫外线（390-395 nm）辐射的条件下，可通过Ni(II)-芳基络合物进行催化，实现芳基溴（氯）化物、磺酸盐与多种伯（仲）脂族醇的醚化反应，获得多种醚衍生物。同时，分子内C-O偶联也能够实现。此外，该反应涉及Ni(I)-Ni(III)的催化循环过程。

Light-Promoted Nickel Catalysis: Etherification of Aryl Electrophiles with Alcohols Catalyzed by a Ni(II)/Aryl Complex

Liu Yang, Huan-Huan Lu, Chu-Hui Lai, Gang Li, Wei Zhang, Rui Cao, Fengyi Liu, Chao Wang, Jianliang Xiao, and Dong Xue

Angew. Chem. Int. Ed. ASAP DOI:10.1002/anie.202003359

正文

烷基芳基醚广泛存在于天然产物、农用化学品和药物中。通常，Williamson醚合成、Mitsunobu反应和亲核芳族取代反应等，作为合成烷基芳基醚化合物的常规方法。此外，由于各类亲电试剂和醇的种类繁多，如果能够以此为起始原料，并通过金属催化实现C-O交叉偶联，即可合成多种醚的衍生物。据文献报道，钯、铜已被最广泛地用于醚化反应，但镍催化研究相对较少。然而，此类C-O偶联反应常需使用强无机碱或金属醇盐，从而导致了溶解性、相容性、操作难度等问题。近期，Buchwald课题组发现使用胺碱，可克服上述的问题，并实现相关的C-N偶联反应。受此类文献的启发，作者设想，是否可以使用温和、可溶性的胺作为碱，使用较便宜的金属催化剂，实现醇类与亲电子试剂（廉价和丰富的（杂）芳基氯化物）偶联反应，从而获得多种烷基芳基醚衍生物。

Ni络合物很容易与Csp²-Cl之间发生氧化加成反应，从而使其成为（杂）芳基氯化物与醇的C-O交叉偶联反应中的经济型催化剂。最近，也有两篇文献报道了关于Ni催化芳基亲电试剂与醇的C-O偶联反应。使用带有富电子的二膦配体Ni(II)络合物作为催化剂，在加热的条件下，实现芳基亲电子试剂与醇的偶联过程，获得多种芳基醚衍生物（Scheme 1, A）。然而，此类反应需要使用高碱性的金属醇盐，同时一些对碱敏感的官能团均与体系不兼容。另一篇文献报道，通过光氧化还原和镍催化的结合，实现C-O偶联过程，其中光敏剂调节镍催化剂的氧化态（Scheme 1, B）。虽然此类反应具有一定的优势，但底物范围仅限于（杂）芳基溴化物，并且需要使用昂贵的铱光催化剂和不溶性无机碱。

最近，本课题组已报道了，使用有机光氧化还原和镍催化剂，并使用温和的N,N-二异丙基乙胺作为碱，实现芳基卤化物与水的羟基化反应。该反应结果表明，传统的强碱（如NaO^tBu）和无机碱无法促进该反应，但当使用有机胺时，反应大幅提升。基于上述的总结，作者提出了一种以Ni(II)-芳基配合物作为催化剂，有机胺作为碱，无需使用光敏剂，可在光辐射的条件下，实现芳基亲电试剂与醇的C-O偶联反应（Scheme 1, C）。

首先，作者以对乙酰氯苯1和正丁醇2作为模型底物，进行了相关偶联反应条件的筛选（Table 1）。在标准条件下，使用Ni(II)芳基卤化物络合物A–D时，均可获得高收率的偶联产物3（entries 1-4）。同时，光源对于该反应至关重要，只有长波紫外线（390-395 nm）才可以获得高收率的产物，虽然使用其他光源也可促进反应，但收率都偏低（entries 5-8），而在不使用光源的情况下，即使将反应温度升至120℃时，也不能促进反应（entry 9），进一步说明了长波紫外线的关键性作用。当反应体系中的氩气被氧气取代时，收率大幅降低（entry 10）。进一步的对照实验表明，在没有镍催化剂、光源或碱时，该反应不会进行（entries 11-13）。综上所述，在长波紫外光（390-395 nm）的氩气气体中照射，使用配合物A作为催化剂，DBU作为碱，在甲苯中80℃反应12 h，即可获得目标产物3（92％），作为此类反应的最佳条件。

在获得上述最佳反应条件后，作者开始对芳基亲电子试剂和醇的底物范围进行了扩展。首先，作者开始研究芳基氯化物的底物范围（Scheme 2）。反应结果表明，含酰基、酯、三氟甲基、氰基等吸电子基团的芳基氯化物，可与正丁醇反应，获得高收率的产物3–6。值得注意的是，一些在强碱性条件下，不易获得含有酯和氰基的官能团的产物，也能够通过此反应获得。更为重要的是，一些具有电子中性芳基氯化物，也能够在使用较高催化负载量（15 mol %），获得目标产物7–9。与文献中铜和镍催化体系对比，该反应可在较低的温度下实现。然而，具有富电子的芳基氯化物（如4-氯茴香醚），在该体系中没有活性。而对于带有氯取代基的芳基氯时，单醚化产物10作为主要产物，为后期转化提供了多种可能。此外，一系列（杂）芳基氯化物也与体系兼容，如喹啉、吡啶、苯并噻吩、苯并恶唑、苯并噻唑等，分别获得相应的产物12–20，这类结构作为药物分子的重要组成部分。

紧接着，作者开始对各类醇的底物范围进行了扩展（Scheme 2）。当使用最为常见的甲醇作为底物时，可获得良好收率的产物21，作为合成苯甲醚衍生物的新途径。同时，含有脂肪基、三氟乙醇、烯基、氨基、呋喃基、噻吩基等醇的底物，均可获得相应的苄基产物22–33。值得注意的是，含有取代氨基、噻吩基团的底物，并不会导致催化剂中毒。此外，D-吡喃半乳糖和果糖的碳水化合物中的醇也能够参与反应，获得产物34–35。同样，二醇底物也可取得较好的结果，获得产物36–39，值得注意的是，单取代的产物为主要产物，并且选择性主要发生在空间位阻较小的醇上。尽管仲醇与乙酰氯苯1的偶联反应性较低，但当使用较高的催化负载量（15mol％）和较长的反应时间（24h）时，可以获得良好的产率的醚化产物40–46。

随后，作者对芳基溴化物的底物范围进行了扩展（Scheme 3）。反应结果表明，具有多种官能团的芳基溴化物可与两当量的醇进行反应，从而获得较高收率的产物47–57。值得注意的是，对于同时带有氯和溴取代的芳基溴化物，可以以良好的收率获得相应的单取代产物49和50。带有给电子或吸电子基团的二取代的芳基溴化物也与体系兼容，获得高收率的产物53–57。同样，各种（杂）芳基溴化物（如喹啉、咔唑、苯并噻吩和吲哚）也与体系相容，从而获得良好收率的醚化杂芳烃产物58–60、13和18。然而，在标准反应条件下，带有甲氧基、羧酸、酰胺或邻位取代基的芳基溴化物，均没有取得较好的结果。

紧接着，作者也对各类醇的底物范围进行了扩展（Scheme 3）。反应结果与芳基氯化物一致，同样具有良好的官能团耐受性，获得相应的产物61–79。此外，为了进一步证明该醚化方案的实用性，作者开始研究分子内C-O键偶联反应，反应同样具有较好的结果，获得相应的五元和六元环产物80–90。同时，通过对化合物88的克级实验，进一步证明了该方案在合成复杂分子中的巨大潜力。

最后，作者将亲电试剂的范围扩大到了磺酸盐（Scheme 4）。反应结果表明，甲磺酸酯、甲苯磺酸酯和三氟甲磺酸酯均可与正丁醇进行偶联反应，从而获得相应的醚化产物。

为了进一步了解反应的机理，作者进行了相关的对照实验（Scheme 5）。根据Doyle所报道的文献，配合物A可充当光催化剂，实现Ni(I)- Ni(III)的催化循环过程。首先，配合物A在390-395 nm下照射1h时，获得大量的芳烃，表明同时形成了Ni(I)配合物（Scheme 5, A）。当在标准条件下，使用Ni(0)配合物Ni(dtbbpy)(cod)作催化剂时，反应可获得高收率的产物。然而，在无光的条件下，并没有观察到所需的产物（Scheme 5, B），进一步说明了Ni(II)或Ni(0) 催化剂，都需要光来实现C-O偶联。随后，在长波紫外线下将Ni(II)配合物A照射30分钟，然后将其放入黑暗中反应12小时，以35％的低收率获得了相应的产物，而当初始辐照延长至60分钟时，产率有所增加（Scheme 5, C）。此外，使用催化剂A和Ni(dtbbpy)(cod)制备的Ni(I)配合物用作催化剂时，仅在加热条件下获得16％产率的产物（Scheme 5, D）。

根据上述的实验和相关文献的查阅，作者提出了一种可能的反应机理（Scheme 6）。首先，在390-395 nm处照射A，经镍-碳键的均化作用，生成Ni(I) 和芳基自由基。紧接着，Ni(I)配合物与芳基卤化物进行氧化加成生成Ni(III)-Ar中间体，再与醇进行配体交换，最终经还原消除，从而生成Ni(I)配合物和目标偶联产物。此外，连续照射对于反应至关重要，可能是由于惰性的Ni(II) 催化剂需要在辐照的条件下才能转化为活性的Ni(I)配合物。

总结

陕西师范大学薛东教授课题组报道了一种高效的光促进的C-O偶联反应，该反应使用空气稳定的Ni(II)-芳基卤化物配合物作为催化剂，DBU作为碱，无需使用光敏剂。同时，该反应具有广阔的底物范围，脂肪族的伯、仲醇均可与各种具有不同官能团的（杂）芳基亲电试剂偶联，包括芳基溴（氯）化物、磺酸盐。此外，反应机理涉及Ni(I)-Ni(III)催化循环过程。

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