来点电，羧酸变氟

研究论文介绍

本文作者：竹悠

不管是医药、农药还是化学材料中，引入氟元素总会改善原来的性质。在众多的含氟官能团以及氟类似物种，氟甲基芳基醚可以改善挥发性而更适合于生物信息素或制造香水。氟化学发展至今，已产生了众多的氟化方法。最近几年，电化学合成也逐渐走上舞台，丰富了合成方法

在合成氟甲基芳基醚中，第一例合成氟甲基芳基醚的方法为苯酚在碱性条件下和亲电性的FCH₂Cl反应，氯作为离去基团(图1a)，但FCH₂Cl为温室气体或者和氟化试剂单氟甲基取代的锍叶立德sulfonium ylides反应(图1b)，但其氟化试剂制备冗长复杂。另外一种策略是苯氧基羧酸的脱羧氟化反应，如最早报道的XeF₂为氟化试剂的自由基反应，XeF₂太活泼而难以驾驭(图1c)。MacMillan组将光氧化还原和氟化试剂Selectfuor^TM组合，可以将脂肪族的羧酸转化为氟(图1d)。同样是用Selectfuor^TMTang等发现在二氯甲烷/水体系中，富电子的芳香羧酸可以生成氟化物。Sammis 和 Hartwig组将AgF₂和苯氧羧酸发生Hunsdiecker型氟化反应中(图1e)。但上述方法都存在一个成本较高的缺陷。

图1 不同的氟化反应

电化学作为一种清洁能源，不需要额外的化学试剂，因此不产生污染，而且可以作为氧化剂原位生成活泼中间体，更符合绿色化学的理念，因此电化学合成最近几年逐渐成为热门。

虽然1849年就Kolbe就报道了脱羧反应的电化学反应，两个脂肪族羧酸生成二聚体，但氟化未见报道。最近德国美因兹大学的Siegfried R. Waldvogel报道了不需要金属催化剂，以电化学合成氟甲基芳基醚，论文发表在Chemical Science上：

Michael Berger, John D. Herszman, Yuji Kurimoto, Goswinus H. M. de Kruijff, Aaron Schüll, Sven Ruf， Siegfried R. Waldvogel.

Metal-free electrochemical fluorodecarboxylation of aryloxyacetic acids to fluoromethyl aryl ethers

Chem. Sci. 2020, ASAP. DOI:10.1039/d0sc02417a

反应条件优化

作者以不分离的反应池为主要反应装置，加入一个简单的石墨双电极C_gr，电流为定值，如图2所示。

图2. 电化学反应池. 图片来源: Chem. Sci.

以4-叔丁基-苯氧基乙酸1a为底物，在溶剂二氯甲烷中的浓度为0.1mol/L，反应参数有：电流大小、电荷、氟化试剂、电极材料。以1,3,5-三甲氧基苯为内标，通过¹H NMR表征各反应条件下的产率，各参数的表现如表1所示。

初始条件下，电荷为3F，电流强度为5.5mA cm^-2，KF（3.0 eq），18-冠醚-6（3.0 eq），2,4,6-三甲基吡啶（3.0 eq），二氯甲烷中电解质NBu₄PF₆的浓度为0.1M，生成2a的收率为30%。空白对照实验发现电流和碱非常重要。从优化过程中可以看到，增加KF用量不能提高收率，替换碱为DBU没有产物，使用Py•9HF为氟化试剂，Kolbe反应被抑制，同时产物收率也下降。氟化试剂Et₃N•3HF没有任何产物，但是更换为Et₃N•5HF后，收率提高至58%，原料也全部消耗了，因此氟化试剂定Et₃N•5HF，降低用量(9 : 1)反而提高了收率，用量再提高后会分解电解材料。而且增加KF用量也不会再提高收率，说明氟的增加对反应效果并不好。电流不能太小，为2.8mA cm^-2时降低收率47%，但增大至11mA cm^-2后不生成产物。理论电荷为2.0F，但将应用电荷从3.0F降至2.5F后导致收率下降。降低碱的用量也降低收率。最后来看电极材料，无论是铂电极、硼掺杂金刚石BDD电极或玻璃碳都没有产物（entry11-13），石墨箔(（entry 14）与等静压石墨电极效果相当。

底物扩展

类似于4-叔丁基-苯氧基乙酸的α,α二甲基化的底物没有生成期望的季碳氟化物，虽然季碳碳正离子更稳定，但季碳氟化物可能在电化学中不稳定或发生了消除反应。苯环上其他位置的取代基可以生成产物，见图3。如甲基2b，硝基2c、2d，溴2e以及氰基2g等，富电子的二叔丁基取代物2i收率最高达72%,扩大规模至2.5mmol后收率又提高至85%。天然产物维生素E的氟化物2n收率为21%。总体而言，电极材料石墨纸电极比等静压石墨电极效果好。

图3. 不同的底物及收率. 图片来源: Chem. Sci.

反应机理

最后，让我们一睹电化学反应的机理，这个反应类似于Pseudo-Kolbe型电化学合成，电子在连接羧酸部位的发生转移，而不是发生在羧酸本身。芳氧基羧酸1在阳极氧化为自由基阳离子Ⅰ，然后等排为氧鎓离子Ⅱ，脱羧后生成自由基Ⅲ，但自由基Ⅲ的溶剂化能力差，容易再次被氧化为氧鎓离子Ⅳ，等排为碳正离子Ⅳ，随后被氟亲核试剂进攻，生成醚2，如图4所示。