本文作者：杉杉

导读

近日，德国莱布尼茨研究所Beller Matthias教授课题组在德国应化杂志（Angewandte Chemie-International Edition）发表论文，首次提出在Pd催化下，实现炔醇的区域选择性羰基化反应。该方法的关键之处在于，使用Pd(MeCN)₂Cl₂作为催化剂，同时以N-芳基咪唑（L11）作为膦配体。通过上述方案，可合成中等至良好收率以及高区域和非对映选择性的各类α-亚甲基-β-内酯衍生物。此外，通过对相关生物活性分子的修饰，进一步证明了该方法的实用性。

Ligand-controlled Palladium-catalyzed Carbonylation of Alkynols:Highly Selective Synthesis ofα-Methylene-β-lactones

Yao Ge, Fei Ye, Jiawang Liu, Ji Yang, Anke Spannenberg, Haijun Jiao, Ralf Jackstell, and Matthias Beller*

Angew. Chem. Int. Ed. ASAP DOI:10.1002/anie.202006550

正文

α-亚甲基-β-内酯广泛存在于各类天然化合物和生物活性分子中，如A–F已在医学中得到了相关的应用（Scheme 1）。除此之外，此类化合物在材料科学领域也具有重要的研究价值。如通过开环聚合反应，可制备分子量可控制且多分散性窄的共聚物。在有机化学中，四元环很容易通过酰基C-O或烷基C-O键的断裂后与各种亲核试剂发生开环反应。除了β-内酯中羰基和氧杂环丁烷碳原子以外，在亚甲基碳原子上的亲核基团也可进行Michael加成反应。值得注意的是，α,β-不饱和羰基部分有望作为[4+2]环加成的杂二烯体，并且α-亚甲基-β-内酯可在热解时发生脱羧形成烯丙基化合物。

鉴于α-亚甲基-β-内酯在有机合成中的重要价值，因此，许多课题组对其合成的方法进行了研究，如乙烯酮的[2+2]环加成、β-羟基羧酸或其衍生物的内酯化等。最近，也报道了通过铑或钯催化实现炔醇的羰基化反应（Scheme 2a-2b）。值得注意的是，由于双键亚甲基具有高反应性，从而导致α-亚甲基-β-内酯很少被成功合成。据文献报道，仅有一例通过钯催化实现1-甲基-2-丁炔-1-醇羰基化反应的例子，以5％的收率获得4,4-二甲基-3-亚甲基氧杂环丁烷-2-酮，而酯聚合作为主要产物（Scheme 2c）。尽管存在这些问题，作者认为可对催化剂进行相关的改进，从而使炔丙醇作为环羰基化反应最直接、高效的底物。基于对羰基化反应的研究，在此，德国莱布尼茨研究所Beller Matthias教授课题组报道了第一个通过Pd催化实现炔丙醇的羰基化反应，获得一系列α-亚甲基-β-内酯衍生物（Scheme 2d）。

首先，作者以1-乙炔基-1-环己醇（1a）作为模型底物，进行了相关羰基化反应配体的筛选（Figure 1）。通过相关配体的筛选和优化后，作者发现当以1-(2,6-二异丙基苯基)-1H-咪唑基膦（L11）作为配体时，可获得56％收率和98/2的区域选择性的产物2a。紧接着，为了进一步提高收率，作者分别对溶剂、催化剂、温度、压力等参数进行优化。优化结果表明，当以1mol％Pd(MeCN)₂Cl₂作为催化剂，金属/配体比为1:6，甲基叔丁基醚（MTBE）为溶剂时，可在CO（40 bar）中于100℃反应，即可获得高收率（98％）和高区域选择性（98/2）的产物2a。

在获得上述最佳反应条件后，作者开始对炔醇底物1进行了扩展（Table 1）。反应结果表明，在环己基的3或4位上具有不同取代基（如二甲基、苯基、缩酮）的炔醇，均以60-97％收率获得相应的产物2a–2e（dr>20/1）。同时，2a的克级反应也能够顺利进行。含有杂原子（氧、硫、氮）的底物以及五元环底物，同样适用于该体系，获得相应的产物2f–2j。此外，使用1-乙炔基环十二烷-1-醇1k作为底物时，使用L10（代替L11）可获得更高收率的2k。而带有不同烷基和苄基的非环状炔醇也能够平稳地反应，以38-90％的收率获得所需产物21–2r。当α-单烷基取代的丙炔醇1s作为底物时，仅获得38%收率的2s。同样，α-单芳基取代的炔醇1t可增加催化剂的负载量后，获得58％收率的2t。有趣的是，使用对二炔二醇1u时，可获得二羰基化产物2u。

为了进一步证明该方法的实用性，作者对一些生物活性分子和天然产物进行了相关的后期修饰（Table 2）。如托品酮衍生物、甾体类衍生物等，均可将α-亚甲基-β-内酯引入骨架中，从而获得相应的衍生化产物2v-2z，2aa–2af。

此外，作者也对α-亚甲基-β-内酯产物进行了相关的衍生化（Scheme 3）。首先，以2b作为起始原料，以Pd(OAc)₂作为催化剂，可与苄胺发生开环反应，合成β-羟基酰胺4。而使用Grubbs II催化剂时，可获得α-亚烷基-β-内酯5（Z/E>20/1）。而在Rh催化下，可与苯硼酸发生共轭加成，获得产物6。同样，在碱性条件下，与苯硫酚也可进行亲核共轭加成，获得α-(硫代甲基)-β-内酯7。此外，可使用Lawesson试剂，合成α-亚甲基-β-S-硫代内酯8，为构建新型硫杂环提供了可能。

为了进一步了解反应的机理，作者进行了相关的对照实验（Scheme 4,b）。当以炔丙醇1a作为底物时，在标准反应条件下使用Pd(dba)₂作为催化剂时，未发现产物2a的生成。然而，在反应体系中加入2mol％的盐酸时，可获得98％收率的产物2a。此外，根据对烷氧羰基化反应的研究以及Cole-Hamilton、Drent和Sparkes的机理研究，该反应很可能涉及催化活性氢化钯中间体的机理（Scheme 4,a）。首先，Pd(MeCN)₂Cl₂与膦配体结合生成活性氢化钯I。随后，炔醇与活性氢化钯I配位，再经迁移插入，从而获得相应的烯基-Pd配合物II。紧接着，CO的插入，形成酰基配合物III。最后，羟基对酰基羰基进行分子内的亲核进攻，从而获得目标产物。同时，也实现[Pd-H]⁺的再生。

总结

德国莱布尼茨研究所Beller Matthias教授课题组首次以Pd(MeCN)₂Cl₂作为催化剂，N-芳基咪唑（L11）作为膦配体，实现炔醇的选择性羰基化反应，从而获得具有价值的α-亚甲基-β-内酯衍生物，收率高达98％，并具有高区域选择性和非对映选择性（Z/E>20/1）。同时，对于相关生物活性分子和天然产物的后期修饰以及α-亚甲基-β-内酯化合物的衍生化，进一步证明了该方法的实用性。

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