本文作者：竹悠
导言
在有机化学中许多经典的反应方法，依赖释放CO2生成活泼中间体以生成化学键。本文报道了化学稳定的C(sp3)羧酸及盐，如苯乙酸在没有催化剂存在下，于二甲基甲酰胺（DMF）溶液中进行脱羧。在13CO2氛围中和极性质子溶剂中，简单应用13CO2，就可以高化学和同位素收率生成同位素标记的羧酸。理解溶液中脱羧的机理后，醛、酮、和α,β-不饱和酯可以捕获中间体生成多种产物。
正文
在生物化学和有机合成中，脱羧（decarboxylation）是个基础且重要的过程，如生物合成中的有机酸失去二氧化碳CO2的次级代谢。脱羧酶通过稳定中间体如碳负离子（carbanions）和促进CO2从活性位点上逸出来加速反应，从而是在生理条件下脱羧(Fig. 1A)。羧酸底物中缺乏活泼碳中心相邻的强阴离子稳定基团时，底物呈化学惰性，难以自发脱羧，需要加热(Fig. 1B)，因此，脱羧反应需要加热、加入氧化剂或者羰基进行修饰。无论是生物体内还是化学合成，羰基化反应/脱羰反应的可逆反应，都有重要意义，在这个过程中，生物体靠酶，而化学合成通过有机金属的强亲核性和CO2反应生成羧酸，或通过电化学进行。
Fig. 1A-1B 生物和化学中的脱羧反应
目前，羰基化反应/脱羰反应被验证低估，限制在特定的底物/介质中。如简单的脂肪族羧酸在二氧化碳中进行羰基交换反应，需要将纯物质加热到280–400℃。如同金属催化的脱羧偶联反应，是否可在溶液中进行有机羧酸酯的羰基化/脱羧反应呢？对此，加拿大阿尔伯塔大学（University of Alberta）的Rylan J. Lundgren进行了深入研究，论文发表在顶级期刊Science上。
Duanyang Kong, Patrick J. Moon, Erica K. J. Lui, OdeyBsharat, Rylan J. Lundgren
Direct reversible decarboxylation from stable organic acids in dimethylformamide solution.
Science2020, DOI:10.1126/science.abb4129
Fig. 1C芳基乙酸钾在DMF和MeOH中的交换反应
作者曾观察到，一些简单的有机酸在溶液中，质子催化脱羧反应中，可以自发发生同位素标记的13CO2插入反应(Fig. 1C)。如芳基乙酸1的钾盐，在DMF溶液中（0.1M）发生可逆的羰基化/脱羧反应。20℃下在13CO2氛围下可发生CO2交换反应。6当量的13CO2[CO2]=0.20 M条件下，15小时后12C/13C达到平衡。酸碱萃取后，13C同位素收率可达83%。但同样的条件下，甲醇作为弱酸，没有发生质子脱羧反应。这说明，1产生的亲核中间体更容易和CO2反应，而不是先被质子化。
1反应条件优化
Fig. 1D 反应条件优化
羧酸1的抗衡阳离子影响了反应。Li+和Na+使反应变慢，Cs+加速反应。二价阳离子如Zn2+或Cu2+惰化反应，二价氯化物如MgCl2, CaCl2, MnCl2则直接抑制了反应。极性溶剂是必须的，介电常数ε>30的DMF, DMA, DMSO可以发生反应，而THF, DCE，H2O无法反应。冠醚如18-C-6，使反应速度加倍。这说明，溶剂分离的离子对促进了脱羧反应活性。
2反应底物范围
可逆脱羧反应可发生在邻芳基、羰基、氰基或磺酰基的羧酸中，包括多种高值的合成前体、药物分子或氨基酸衍生物(Fig. 2)。并且产物的同位素可以保留(>80%)。当13CO2用量约为50当量时，同位素含量可>95%。因此目前这种顶尖水平（state-of-the-art）方法可以用于C(sp3)–13/14CO2标记的羧酸及衍生物，用于临床前及临床间的药物吸收、分布、代谢和排泄ADME过程。这与过渡态金属催化方法不同，电子效应影响了反应，如有阴离子稳定基团的（杂环）芳基乙酸盐可以在中等温度下进行（化合物1–4,9,10,11–15，温度范围为20-80°C），而供电子基团如OMe、NMe2需要更高的温度（17–20，100 到130°C），加入冠醚18-C-6利于反应。
Fig. 2 典型底物结构
这个反应可用于广泛的底物，如硼酸酯、芳基卤化物、酮、醛、酯、酰胺、磺酸酯、多种杂环等。羧酸基团邻位有脂肪族、芳香族取代基也可以兼容，以及羧酸钾盐，如图所示。CO2交换反应，可用于同位素标记的药物分子，如非甾体消炎药等。
3反应机理研究
CO2交换反应更倾向于碳亲核试剂，而不是直接脱羧。反应的速率和温度与底物稳定负电荷的能力相关。加入自由基抑制剂（TEMPO, BHT）对反应没有影响。反应通过碳负离子等价物进行，加入其它亲电试剂没有淬灭反应，可能是与DMF中CO2具有较高的溶解度，而且不易逸出相关，如13CO2在DMF中的浓度为0.25 M，并且1天内保持0.2 M的浓度。底物1苯乙酸的反应速率约是苯甲醛的10倍，可能是因为弱Brǿnsted酸催化的质子脱羧反应的跟酸性有关(Fig. 3A)。
碳负离子捕获CO2的能力抑制了反应向左移动，从而增提高了交换反应速率。氮气气氛中，苯乙酸一半生成了质子脱羧底物62，以及进而捕获CO2的丙二酸63(Fig. 3B)。产物63可能是第二个当量的芳基乙酸酯产生了二烯醇亲核试剂，与脱羧反应释放的CO2反应。但这个二烯醇化物或烯醇不是CO2交换反应的关键因素。在CO2交换反应条件下，脱羧产生的烷基芳烯不再逆反应生成脱羧（Fig. 3C)。CO2中，H/D交换反应速率增加，反应可能生成酸酐了中间体（Fig. 3D）。
Fig. 3A-3D反应机理研究
4应用衍生
用其它亲电试剂捕获直接脱羧中间体，可以生成多种产物。如与醛、酮、α,β-不饱和酯，生成碳碳键。或者和D2O反应，进行H/D交换，生成CD3标记的产物。
Fig. 3E 应用衍生
总结
本文报道的脱羧反应，令人耳目一新，与目前流行的金属催化脱羧反应不同，直接从反应的本质着手，产生的碳负离子与亲电试剂反应，方法简单，成功实现了多种底物的CO2交换反应进行同位素标记，并且可以和其它亲电试剂反应，拓展应用范围。
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