本文作者：杉杉

导读

近日，有机所王鹏教授课题组在Angew. Chem. Int. Ed.上发表论文，报道了Ni^II催化的中性氧化还原反应（redox-neutral）以及Ni^II的催化循环过程。该催化循环首次实现烯烃（未活化）与苯硼酸的线性选择性氢芳化反应（hydroarylation）。值得注意的是，富电子的二亚胺配体对于反应至关重要。同时，该反应具有宽泛的底物范围、温和的反应条件、无需使用其他氧化剂和还原剂、良好的官能团耐受性等优点。此外，通过动力学分析和氘标记实验表明，质子化是该中性氧化还原反应的决速步骤，并且是新开发的二亚胺-Ni催化剂具有可逆的“链行走”（chain walking）性质。

Redox-Neutral Nickel(II) Catalysis: Hydroarylation of UnactivatedAlkenes with Arylboronic Acids

Dao-Ming Wang, Wang Feng, Yichen Wu, Tao Liu, and Peng Wang*

Angew. Chem. Int. Ed. ASAP DOI:10.1002/ange.202009195

正文

镍催化反应具有一定的优势，如多重氧化态（Ni⁰-Ni^IV）、出色的配位能力、易氧化加成和还原消除等。因此，通过双（单）电子氧化还原催化已引起了众多的关注。然而，对于具有挑战性的镍（价数不变）催化中性氧化还原反应却很少被研究。这种中性氧化还原过程可在温和条件下高效的构建碳-碳或碳-杂原子键，并具有显著的官能团耐受性，且避免氧化剂或还原剂的使用。早在1990年，Brookhart^[1a]和Grubbs^[1b]提出Ni^II中性氧化还原工艺，涉及水杨基二氨基Ni^II或二亚胺Ni^II催化的烯烃聚合反应。在该过程中，烷基-Ni^II配合物能够迁移插入配位烯烃中，然后转移。然而，几乎没有将其用于烯烃官能团化中的报道。

过渡金属催化烯烃与芳基的氢芳化反应是构建碳-碳键的一种有效且具吸引力的方法。在过去的几十年中，已实现多种芳基源与烯烃的区域选择性氢芳化反应。然而，由于存在一些局限性，如快速去除β-氢化物形成Hecktype副产物、原料的异构化、区域选择性难控制（特别是在无导向基团时）等，对于未活化脂肪族烯烃的直接区域选择性氢芳化反应研究相对较少。Liu^[2a]和Lalic^[2e]以芳基卤化物为底物，使用硅烷作为还原剂，实现了Ni催化苯乙烯和未活化烯烃的线性选择性氢芳化反应。2017年，Zhu^[2c]课题组报道了通过Ni-H引发“链行走”过程，实现远程分支的选择性氢芳化反应（Scheme 1a）。Shenvi课题组^[2b,2d]报道了另一种通过金属-氢原子转移对烯烃进行支链选择性氢芳化的双金属催化策略。最近，Nakao和Hartwig^[3a]通过配体-配体氢转移（LLHT）机理，实现Ni⁰/NHC催化未活化烯烃与芳烃的线性选择性氢芳化反应，但需过量芳烃（Scheme 1b）。然而，此类体系存在一定的弊端，如还原剂或氧化剂的使用、苛刻的反应条件、复杂的催化体系、底物范围窄等。Zhou课题组^[4a]研究表明，在中性氧化还原条件下，Ni⁰可使苯乙烯与苯硼酸发生支链选择性氢芳化反应，其中，在甲醇氧化加成后很容易产生Ni-H。后来，Zhao和Zhou^[4b]将这个概念扩展到具有线性选择性由导向基团辅助的未活化烯烃中（Scheme 1c），虽然实现了线性选择性氢芳化反应，但对于简单的脂肪族烯烃却不相容。在这篇文献中，受Ni^II催化的烯烃聚合过程的启发^[5]，作者设想，中性氧化还原过程可能适用于未活化脂肪族烯烃的氢芳化反应（Scheme 1d）。

首先，作者以未活化的烯烃1和苯硼酸2a作为模型底物，进行了相关配体的筛选（Table 1）。通过线性/分支选择性表明，二亚胺配体（L9–L18）具有抑制Heck型副产物5的能力（可能是由于β-H消除反应迟缓所致）。因此，作者继续对二亚胺配体进行了修饰，最终具有富电子的对羟基取代配体L18可将收率提高至83％，线性/支链选择性为91/9。值得注意的是，假设在碱性条件下酚羟基可以转化为苯酚离子，因此提供了高度富电子的二亚胺配体，该配体能够在整个催化循环中稳定Ni^II催化剂。

在获得上述最佳反应条件后，作者首先对苯硼酸底物进行了扩展（Table 2）。反应结果表明，苯硼酸的底物不受电子效应和定位效应的影响，均可获得相应的产物3a–3v。通常，缺电子的苯硼酸具有更高选择性。同时，具有杂环的苯硼酸底物同样与体系兼容，获得相应的产物3w–3y。

随后，作者对烯烃底物进行了扩展（Table 3）。反应结果表明，各种取代的烯烃均可与体系兼容，从而获得相应的产物7a–7t。同时，具有芳基和非芳基杂环底物，同样与体系兼容，获得相应的产物7u–7ad。此外，该方法成功的对生物分子进行了后期功能化，如胆固醇（7ae），雌酮（7af），消炎痛（7ag）和伊索克酸（7ah）。

紧接着，作者提出了三种可能的途径（Scheme 2）。在Path A中，涉及苯硼酸的两次转金属化和还原消除形成Ni⁰，再与叔戊醇进行氧化加成以生成关键的[LNi^II-H]配合物，然后迁移至未活化的烯烃中，最后经金属转移和还原消除，得到目标产物。在Path B中，通过苯硼酸的金属转移，随后中断Heck反应以形成关键的烷基-Ni^II中间体（Int Ni^II），最后该中间体经质子化获得产物并再生Ni^II催化剂。在Path C中，与Path B的区别在于Heck产物的形成，可以在存在Ni-H配合物的情况下进一步减少Heck产物以提供最终产物。

为了验证上述机理的正确性，作者进行了相关的对照实验。首先，Heck产物8在标准反应条件下未发生反应，从而排除Path C（Scheme 3a）。对于Path A-B，主要的区别在于Ni^II-H引发的Path A和Ar-Ni^II引发的Path B。使用Ni(COD)₂代替Ni(acac)₂导致异构化产物，而不是氢芳化产物。在标准条件下，异构化产物的形成可能表明通过醇与Ni⁰的氧化加成反应形成了Ni-H配合物。同样，使用Ni(COD)₂/PPh₃作为催化体系，得到相似的结果。然而，尽管在反应中形成了镍氢配合物，但仍未发生所需的氢芳化反应（Scheme 3b）。同时，未检测到苯硼酸的二聚和异构化副产物。这些结果表明Ni⁰的形成过程（Path A）不太可能适用该标准体系。

为了验证Path B的正确性，作者合成了二亚胺L17-Ni(0)配合物（Scheme 3c）。使用L17-Ni(0)配合物作为催化剂，在¹H NMR中观察到60％收率的异构化产物，但仍未检测到所需的芳基化产物。然而，使用芳基溴化物作为芳基化试剂时，可获得20％收率的目标产物。从而说明，该过程通过 [L17-Ni⁰]配合物与芳基溴的氧化加成生成关键中间体[L17-Ni^II-Ar]，这也可以通过在此标准反应体系中用苯硼酸进行转金属化来生成。此外，该体系还与苯乙烯型底物兼容，以60％的产率获得氢芳化产物10，并具有出色的线性选择性。若将催化体系改为Ni(COD)₂/P^tBu₃，则以99％的收率得到了支链选择性产物。总体而言，Path B似乎更合理。同时，通过动力学分析，Int Ni^II中间体的质子化是限速步骤。

为了验证产物中的氢源，作者进行了相关的氘代实验（Scheme 4）。在标准条件下，无苯硼酸时，用氘标记的叔戊醇中处理底物1和产物3j时，未进行H/D交换（Scheme 4a）。ArB(OD)₂与烯烃1反应后，得到未氘化的产物，从而排除了ArB(OD)₂作为氢源的可能性（Scheme 4b）。在t-AmylOD中处理所有反应物时，发现热力学上稳定的羰基（0.15 D）和苄基位置（0.52 D）的α-位，生成部分氘化产物（Scheme 4c）。有趣的是，降低t-AmylOD中CsHCO₃的负载量，会使产物中氘的贡献更高。因此，作者假设产物中的氢主要来自叔戊基羟基，部分来自碳酸氢盐。值得注意的是，氘在羰基热力学稳定位置（0.15 D）和其他位置均未观察到氘，表明二亚胺-Ni^II催化剂能够快速进行链行走过程（β-H消除并重新插入），并进一步证实质子化是催化循环中决速步骤。

根据上述的实验结果，作者提出了一种中性氧化还原催化循环的反应机理（Figure 1）。首先，苯硼酸与L-Ni^II经金属转移后，形成LNi^II-Ar配合物。紧接着，插入未活化的烯烃中。最后，质子化以再生Ni^II并形成目标产物。此外，动力学实验表明，质子化步骤作为决速步骤。值得注意的是，新开发的镍催化剂具有快速移动特性。因此，镍的行走特性以及质子化的决速步骤，将为未活化烯烃的远程双官能化开辟新型途径。

总结

有机所王鹏教授课题组报道了Ni^II催化的中性氧化还原反应，首次实现烯烃（未活化）与苯硼酸的线性选择性氢芳化反应。值得注意的是，富电子的二亚胺配体对于反应至关重要。同时，该反应具有宽泛的底物范围、温和的反应条件、无需使用其他氧化剂和还原剂、良好的官能团耐受性等优点。

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