南方科技大学刘心元课题组Angew：铜催化烷基溴(外消旋)与唑C(sp2)-H键的交叉偶联反应

研究论文介绍

南方科技大学刘心元课题组Angew：铜催化烷基溴(外消旋)与唑C(sp2)-H键的交叉偶联反应

本文作者：杉杉

导读

烷基卤化物（外消旋）与杂芳烃C(sp²)-H键直接对映发散性交叉偶联（enantioconvergent）的发展受到阻碍，由于在高温下使用碱会发生消旋化（racemization）。近日，南方科技大学刘心元课题组在Angew. Chem. Int. Ed.上发表论文，通过铜（I）/金鸡纳生物碱（cinchona-alkaloid）衍生的N,N,P-配体的催化体系，该体系能够在温和条件下与消旋的烷基溴化物进行氧化加成。因此，已实现烷基卤化物与唑C(sp²)-H键的高对映选择性交叉偶联，从而获得多种具有价值的α-手性烷基唑化合物，如1,3,4-恶二唑、恶唑、苯并[d]恶唑、1,3,4-三唑等。此外，反应机理涉及唑C(sp²)-H键的去质子化和烷基自由基参与的过程。

Copper-Catalyzed Enantioconvergent Cross-Coupling of Racemic Alkyl Bromides with Azole C(sp²)-H Bonds

Chunlan Song, Xiao-Long Su, Liu Ye, Ji-Jun Chen, Xiao-Dong Liu, Sheng-Peng Jiang, Fu-Li Wang, Lin Liu, Chang-Jiang Yang, Xiao-Yong Chang, Zhong-Liang Li, Qiang-Shuai Gu, and Xin-Yuan Liu

Angew. Chem. Int. Ed. ASAP, DOI:10.1002/anie.202009527

正文

α-手性烷基杂芳烃广泛存在于生物活性的小分子、天然产物和药物中。在过去二十年中，过渡金属催化烷基卤化物的对映发散性自由基C(sp³)-C交叉偶联受到广泛的关注。通过多种预官能化的（杂）芳基试剂与烷基卤化物对映发散性（杂）芳基化偶联，已经成为构建α-手性烷基（杂）芳烃的有效方法（Scheme 1A）。因此，由Fu，Reisman等^[1-4]提出的策略，使用手性过渡金属（如Ni，Co和Fe）催化剂，可将消旋的烷基亲电体转化为前手性烷基。尽管该方法已取得一定的结果，但从底物的可用性、操作简便性以及C-H功能化的高原子经济性角度考虑，直接使用杂芳烃代替这些预官能化的杂芳基试剂更为有效。然而，在烷基亲电体与杂芳烃C(sp²)-H的偶联反应中，不可避免地需在高温下（80-160 ℃）使用碱，从而易发生消旋化（Scheme 1B），尤其是缺电子的杂芳烃。

基于对烷基自由基的不对称反应的研究，本课题组最近发现，手性生物碱衍生的多齿N,N,P-配体可增强铜催化剂的还原能力^[5]。因此，所得的手性铜催化剂易将卤代烷还原为烷基自由基。鉴于上述消旋化问题以及唑在药物开发中的重要性，作者设想， Cu(I)/N,N,P-配体催化剂可能会在温和条件下促进所需的卤代烷烃与唑C(sp²)-H键的对映体偶联反应。然而存在以下挑战，（1）有效抑制杂环或卤代烷烃的自偶联；（2）对烷基自由基的杂芳基对映选择性控制。如果成功的话，这种方法不仅可作为先前报道的对映选择性杂芳烃C(sp²)-H烷基化的补充^[6]，而且可直接获得对映体富集的α-手性烷基化唑类化合物。

首先，作者以(±)-1a和2a作为模型底物，进行了相关偶联反应条件的筛选（Scheme 2）。反应的最佳条件为，使用(±)-1a(2 eq)，2a(1 eq)，CuBH₄(PPh₃)₂(10 mol%)，L*3(12 mol%)，H₂O (2 equiv)， LiO^tBu (4.5 eq)，使用DMA/DCM (2/1, 0.60 mL)的混合溶剂，可在10 °C反应温度与氩气保护条件下，获得90%收率和90% ee.的产物3。

在获得上述最佳反应条件后，作者开始对烷基溴底物1进行了扩展（Table 1）。反应结果表明，具有直/支链的脂肪族苄基溴均为合适的底物（3–6），而烷基侧链上的取代基，如末端烯烃（7和8），醚（9），甲硅烷基保护的醇（10）和伯氯（11）以及苄基溴的苯环上具有给电子或吸电子的各种官能团（12–19）时，均与体系兼容。同时，杂芳基取代基如呋喃基（20）、噻吩基（21、22和24）和吡咯基（23）也适用于该反应。此外，双环2-萘基（25）和杂环3-硫代苯基取代的烷基溴（26）也是可行的底物。

随后，作者对唑底物2进行了相关的扩展（Table 2）。各种2-苯基取代的1,3,4-恶二唑均可顺利进行烷基化反应（27-34）。带有萘基（35）、吡啶基（36）和呋喃基（37）取代基的1,3,4-恶二唑，同样与体系兼容。值得注意的是，具用烷基取代（杂）芳基取代基以中等收率和良好至优异的ee获得产物38和39。有趣的是，未取代的1,3,4-恶二唑以高对映选择性和中等非对映选择性获得双烷基化产物40。此外，恶唑、苯并[d]恶唑、苯并[d]噻唑也可作为杂芳基化试剂，以中等收率和出色的对映选择性获得产物41–45。然而，对于其他的唑类和氰基噻吩未能取得好的结果。值得注意的是，对于46的放大，同样获得预期的效果。此外，产物中含有的卤化物（11、19、30和33），可进一步衍生化，从而合成更为复杂的产物。

为了进一步了解反应的机理，作者进行了相关的对照实验（Scheme 3）。通过温度对照发现，在40℃时仅发生少量消旋，50℃时对映选择性大大降低，60℃时烷基化产物明显消旋。从而表明，该配体在低温下易于氧化加成以抑制产物消旋化作用。同时，在有或无铜时，底物2a中C5-H与过量D₂O很容易进行D/H交换，表明C5-H的酸性足以直接去质子化而不需要铜。随后，使用TEMPO时，获得产物47，并未形成产物3（Scheme 3A）。此外， (±)-1b在标准条件下进行串联5-exo-trig环化和C(sp³)-C(sp²)偶联获得48和49（Scheme 3B）。因此，这些结果表明烷基自由基参与反应。此外，使用2b进行自由基钟（radical clock）实验，仅获得具有完整环丙烷环的烷基化产物50（Scheme 3C）。因此，在标准条件下，不太可能将烷基直接加到唑环上。

根据上述实验结果以及前期工作的总结^[7-8]，作者提出了一种可能的反应机理（Scheme 3D）。首先，在碱性条件下，Cu^IL^*配合物I与唑2反应，生成中间体II。紧接着，该中间体II将烷基溴(±)-1还原为烷基自由基III，同时自身被氧化形成Cu^II配合物IV。最后，C(sp³)- C(sp²)偶联可能通过形成Cu^III中间体及其随后的还原消除而发生。

总结

南方科技大学刘心元课题组报道了使用Cu(I)/金鸡纳生物碱衍生的N,N,P-配体的催化体系，实现烷基卤化物与唑C(sp²)-H键的高对映选择性交叉偶联，从而获得多种具有价值的α-手性烷基唑化合物，如1,3,4-恶二唑、恶唑、苯并[d]恶唑、1,3,4-三唑等。值得注意的是，降低反应温度的是N,N,P-配体提高铜的还原能力的关键，从而有效地抑制了外消旋化以及自偶联的问题。此外，反应机理涉及唑C(sp²)-H键的去质子化和烷基自由基参与的过程。

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