本文作者：杉杉

导读

近日，西班牙加泰罗尼亚化学研究所（Institute of Chemical Research of Catalonia/ICIQ）Ruben Martin教授课题组在J. Am. Chem. Soc.发表论文，报道了通过双重催化策略，实现脂族醇衍生物与芳基（烷基）卤化物偶联反应，从而构建sp²-sp³和sp³-sp³骨架，涉及β-键断裂的过程。此外，在后期功能化过程中，该反应同样具有广泛的底物范围以及良好的适用性。

Dual Catalytic Strategy for Forging sp²-sp³and sp³-sp³Architectures viaβ-Scission of Aliphatic Alcohol Derivatives

Fei Cong, Xin-Yang Lv, Craig S. Day, and Ruben Martin*J.Am. Chem. Soc.2020, 142, 20594-20599. DOI:10.1021/jacs.0c11172

正文

金属催化交叉偶联反应作为直接构建sp³体系的有效策略，可以增加结构的多样性。目前，这些策略主要依赖于目标sp³位点的预功能化，如有机金属、有机卤化物或C-O/C-N亲电试剂等。虽然已成功实现未官能化的sp³C-H或C-C键的构建，但由于其共价性质和方向性，sp³C-C键的活化仍然存在一定的问题。近年来，脂族醇固有的sp³键可进行各种策略的设计，如通过sp³C-O活化（Scheme 1, path a）。相比之下，通过β-键（C-C键）的断裂，将未活化脂族醇用作sp³合成子，从而实现C-C键的构建，却很少被研究（path b）。在此，西班牙加泰罗尼亚化学研究所Ruben Martin教授课题组报道了通过双重催化策略，经β-键断裂的过程（涉及关键的中间体I），从而实现脂族醇衍生物与芳基（烷基）卤化物偶联反应，成功构建sp²-sp³和sp³-sp³体系。

首先，作者以1a和2a作为模型底物，进行了相关芳基化反应条件的筛选（Table 1）。反应的最佳条件为：在Hantzsch酯（HE）存在下，以NiBr₂·diglyme （10 mol %）为催化剂，4-CzIPN（2 mol %）为光催化剂，L1（15 mol %）为配体，K₂CO₃为碱，于NMP溶剂中蓝色发光二极管（LED）照射下40 ℃反应，即可获得77％收率的目标产物3a。

在获得上述最佳反应条件后，作者开始对底物1a-1w进行了扩展（Table 2）。对于不同伯、仲和叔基取代的醚底物，均可顺利进行β-断裂/sp³芳基化反应，获得相应的产物3a–3w。其中，不同环状醇底物可通过开环芳基化生成相应的脂肪族羰基化合物（3e，31–3q）。同时，富电子的呋喃（3v）或噻吩（3w）取代基不会干扰C-C键的形成。

紧接着，作者对芳基卤化物的范围进行了扩展（Table 3）。反应结果表明，芳烃取代不受电子效应和定位效应的影响，均可获得相应的产物4a–4i，4l–4q。值得注意的是，缺电子的底物通常收率更高。同时，具有酮（4p）、腈（4n），磺酰胺（4m，4r）、酰胺（4g，4s）、酯（3c，4s）或醛（4o）取代基时均可耐受。并且，含硫、氧或氮杂环同样可顺利反应（4j，4k，4l，4r）。此外，含有硼酸酯（4e）和卤代芳基（4h，4i，4n，4q）的底物，都与体系相容，为进一步交叉偶联反应提供了多种可能。而以药物塞来昔布（4r）或苯基甘氨酸衍生物（4s）为底物，同样取得了预期的结果，进一步证明了反应的实用性。

受上述构建sp²-sp³结果的鼓舞，作者对sp³-sp³键的构建进行了研究。使用上述的Ni/L1体系未能实现相应的转化，因此作者再次进行了筛选，当使用Ni/L5体系时，可实现sp³-sp³键的构建。紧接着，作者对烷基卤化物底物范围进行了扩展（Table 4）。反应结果表明，具有腈（5c）、烯烃（5d）、脂族醇（5e，5h）、酯（5g，5i）或芳基卤化物（5f）的未活化烷基卤化物，均可顺利进行反应。

为了进一步证明反应的实用性，作者选择了糖类化合物（6，8和10）进行相关β-断裂/sp²-sp³键的构建，从而获得具有高非对映选择性的官能化产物7、9和11（Scheme 2）。

为了进一步了解反应的机理，作者进行了相关的对照实验（Scheme 3）。首先，12于标准条件下反应，获得产物13和14（比例为14：1），表明从原位产生的氧中心自由基中间体II经5-exo-trig或6-endo-trig环化形成产物。其次，1c与2b反应时，生成苯甲醛（83％），从而间接证实了从II型自由基到烷基自由基中间体的β-断裂。同时，使用不同当量的HE，对反应的收率也产生一定的影响。Ni-I与2a反应，可生成72％收率的3a，说明Ni-1可以作为反应中间体发挥催化作用。根据上述结果，作者提出了一种双重催化的机理。首先，通过β-断裂生成烷基自由基中间体以及醛副产物。随后，与烷基自由基中间体与Ni(II)配合物进行氧化加成，形成Ni(III)配合物，经还原消除即可获得目标产物以及(L1)N^IBr（通过光催化剂，可实现催化循环的过程，形成(L1)_nNi(0)。

总结

西班牙加泰罗尼亚化学研究所Ruben Martin教授课题组报道了一种双重催化策略，实现脂族醇衍生物与芳基（烷基）卤化物偶联反应，从而构建sp²-sp³和sp³-sp³体系，涉及β-键断裂的过程。同时，该反应具有广泛的底物范围，尤其是具有硼酸酯和卤代芳基的底物，为进一步偶联反应提供了多种可能。此外，药物分子以及糖类化合物均作为有效的底物，进一步证明了反应的实用性。