本文作者：杉杉

导读

电氧化过渡金属催化环化反应作为快速构建五（六）元杂环化合物的有效策略，具有反应条件温和的特点。近日，德国哥廷根大学Lutz Ackermann教授课题组在Angew. Chem. Int. Ed.上发表论文，报道了第一种电化学金属催化[5+2]环化反应，通过C-H/O-H活化过程，从而合成具有价值的七元苯并氧杂䓬（benzoxepine）骨架。同时，该反应具有广泛的底物范围，并使用电流作为唯一氧化剂。此外，机理研究表明，反应涉及铑（III）和铑（I）的催化循环过程。

Electrooxidative Rhodium-Catalyzed [5+2] Annulations via C-H/O-H Activations

Yulei Wang, João C. A. Oliveira, Zhipeng Lin, and Lutz Ackermann

Angew. Chem. Int. Ed. ASAP DOI:10.1002/anie.202016895

正文

在过去几十年，过渡金属催化环化反应（涉及C-H键活化）备受关注， 可快速合成各类环状化合物。尽管已取得一定的进展，但常需牺牲一定的化学氧化剂（如Cu(OAc)₂和AgOAc），从而导致一定的副产物且原子经济性低。近年来，电流作为一种绿色和原子经济的氧化还原等效物，已实现将电催化与有机金属C-H活化相结合的多种策略，从而合成各种杂环化合物，如[3+2]^[1]或[4+1]^[2]或[4+2]^[3]等环加成反应（Scheme 1b）。七元环化合物（如苯并氧杂䓬衍生物）作为许多天然产物和与药理分子的核心骨架（Scheme 1a），但对于将金属催化和电催化相结合的策略用于构建此类骨架却具有难度。基于本前期的研究^[4]，在此，德国哥廷根大学Lutz Ackermann教授课题组报道了一种电氧化铑（III/I）催化的环化反应，从而成功构建具有价值的七元苯并氧杂䓬骨架（Scheme 1b）。同时，该反应具有如下特征：（a）首次实现电氧化[5+2]环加成反应，涉及O-H/C-H的活化；（b）电子作为阴极质子还原催化剂；（c）成功分离出关键的铑（I）中间体等。

首先，作者以2-乙烯基苯酚1a和二苯乙炔2a作为模型底物，进行了相关[5+2]环化反应条件的筛选（Table 1）。反应的最佳条件为：以石墨毡（GF）和铂板（Pt）作为阳极和阴极，[RhCp^*Cl₂]₂为催化剂，NaOPiv为添加剂，可在tAmOH/H₂O的混合溶剂中于100 ℃反应18 h，即可获得88％收率的目标产物3aa。

在获得上述最佳反应条件后，作者开始对炔烃底物2进行了扩展（Scheme 2）。反应结果表明，对于对称的二芳基炔烃底物，当芳基上含有各种吸电子基和供电子基团时，反应均可顺利进行，获得相应的产物3ab–3an。同时，对于非对称的二芳基炔烃2o和2p进行环化，分别产生3.6:1和4.7:1的区域选择性。此外，非对称的芳基烷基炔烃，均可获得高区域选择性的产物3ar–3aw。

随后，作者对2-乙烯基苯酚1的范围进行了扩展（Scheme 3）。反应结果表明，芳基上含有各种取代基的底物，如卤素、酯、甲基、叔丁基等，均可顺利进行反应，获得相应的产物3ba–3ma。

荧光BODIPY骨架已被广泛用作有效的生物标记、发光标签和激光染料。通过实验发现，一系列含BODIPY的炔烃底物，均与体系兼容，从而获得含有荧光标记的产物3ax–3ay，进一步证明了该反应在合成BODIPY标记的杂环化合物（用于药物标记、染料和光电领域）中的巨大潜力（Scheme 4a）。同时，底物1a和2a的克级实验，获得74%收率的目标产物3aa，从而表明反应的可扩展性（Scheme 4b）。

为了进一步了解反应的机理，作者通进行了相关的对照实验（Scheme 5）。首先，通过NMR光谱监测催化过程表明，低价铑配合物4可能在电铑催化的环化反应中处于催化剂静止状态（Scheme 5a）。值得注意的是，可以通过Cp*Rh(OAc)₂分别与底物1a和2a（2j）反应，合成相应的铑（I）配合物4aa和4aj（Scheme 5b）。当以配合物4aa为催化剂时，1a和2a可促进反应的进行（Scheme 5c）。此外，4aa的电解释放出产物3aa，并且铑（I）被氧化成铑（III）Cp^*Rh(OPiv)₂（Scheme 5d）。

通过增加电流，导致较高的初始反应速率，表明铑（I）再氧化为铑（III）是速率确定步骤（RDS）（Scheme 6a）。使用D₂O作为氘源进行H/D交换实验时，在回收的2-乙烯基酚1a中未观察到氘掺入（Scheme 6b）。动力学研究表明，乙烯基C-H金属化的KIE值为1.0（Scheme 6c）。炔烃2a和2j的竞争实验表明，缺电子炔烃2j的反应性更高（Scheme 6d）。

此外，作者还对铑（I）配合物4aa和4aj进行了CV研究（Figure 2）。反应结果表明，在-0.058 V和-0.029 V处显示出不可逆的氧化峰，并且4aj具有较高的氧化电势，因为4aj比4aa具有缺电子的金属中心。

根据上述的实验，作者提出了一种可能的反应机理（Figure 3）。首先，通过O-H/C-H活化形成铑环中间体A。随后，炔烃配位插入生成中间体C，该中间体C迅速经历还原消除反应生成铑（I）配合物4。最后，铑（I）物质在阳极被重新氧化为铑（III），释放出所需的产物3，并在阴极产生分子氢作为副产物。

总结

德国哥廷根大学Lutz Ackermann教授课题组报道了一种通过C-H/O-H活化的电催化[5+2]环化策略，成功实现了七元苯并氧杂䓬骨架的构建。值得注意的是，该反应具有广泛的底物范围、出色的官能团耐受性，同时，反应仅产生氢气作为唯一的副产物。此外，机理研究表明，反应涉及铑（III）和铑（I）的催化循环过程。

参考文献

[1] a) H. Shen, T. Liu, D. Cheng, X. Yi, Z. Wang, L. Liu, D. Song, F. Ling, W. Zhong, J. Org. Chem. 2020, 85, 13735–13746; b) F. Xu, Y. J. Li, C. Huang, H. C. Xu, ACS Catal. 2018, 8, 3820–3824.

[2] a) C. Tian, U. Dhawa, A. Scheremetjew, L. Ackermann, ACS Catal. 2019, 9, 7690–7696; b) Y. Qiu, M. Stangier, T. H. Meyer, J. C. A. Oliveira, L. Ackermann, Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 14179-14183; c) L. Zeng, H. Li, S. Tang, X. Gao, Y. Deng, G. Zhang, C. -W. Pao, J.-L. Chen, J.-F. Lee, A. Lei, ACS Catal. 2018, 8, 5448–5453; d) Y. Qiu, W.-J. Kong, J. Struwe, N. Sauermann, T. Rogge, A. Scheremetjew, L. Ackermann, Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 5828-5832.

[3] a) L. Yang, R. Steinbock, A. Scheremetjew, R. Kuniyil, L. H. Finger, A. M. Messinis, L. Ackermann , Angew. Chem. Int. Ed. 2020 , 59,11130-11135; b) Q.-L.Yang, Y.-K.Xing, X.-Y.Wang, H.-X.Ma, X.-J.Weng, X.Yang, H.-M.Guo, T.-S. Mei, J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 18970-18976; c) W.-J. Kong, L. H. Finger, A. M. Messinis, R. Kuniyil, J. C. A. Oliveira, L. Ackermann, J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 17198-17206; d) T. H. Meyer, J. C. A. Oliveira, S. Chandra Sau, N. W. J. Ang, L. Ackermann, ACS Catal. 2018, 8, 9140–9147; e) R. Mei, N. Sauermann, J. C. A. Oliveira, L. Ackermann, J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 7913−7921; f) R. Mei, J. Koeller, L. Ackermann, Chem. Commun. 2018, 54, 12879-12882; g) S. Tang, D. Wang, Y. Liu, L. Zeng, A. Lei, Nat. Comm. 2018, 9, 798-803; h) P. Huang, P. Wang, S. Wang, S. Tang, A. Lei, Green Chem. 2018, 20, 4870-4874; i) M.-J.Luo, M. Hu, R.-J.Song, D.-L.He, J.-H. Li, Chem. Commun. 2018, 55, 1124-1127.

[4] a) P. Gandeepan, L. H. Finger, T. H. Meyer, L. Ackermann, Chem. Soc. Rev. 2020, 49, 4254-4272; b) L. Ackermann, Acc. Chem. Res. 2014, 47, 281-295; c) L. Ackermann, Synlett. 2007, 507-526.