本文作者：杉杉

导读

近日，加州大学伯克利分校John F. Hartwig教授课题组在ACS Catalysis发表论文，报道了一种简单芳烃与芳基溴化物直接芳基化的策略。在该体系中，无需使用任何导向基团，借助银-钯双金属的协同催化循环（银配合物裂解芳烃C-H键，而钯催化剂能够形成联芳基产物），即可实现相关的偶联过程。此外，通过动力学同位素效应、竞争实验和氢-氘交换实验进一步对反应机理进行了研究，其中银配合物催化C-H键的裂解为决速步骤。

Direct Arylation of Simple Arenes with Aryl Bromides by Synergistic Silver and Palladium Catalysis

Adrian Tlahuext-Aca, Sarah Yunmi Lee, Shu Sakamoto, and John F. Hartwig*

ACS Catal.ASAP, DOI:10.1021/acscatal.0c05254

正文

碳氢键的功能化作为从易获得原料构建碳-碳和碳-杂原子键的有效方案。其中，芳烃与芳基亲电试剂的直接芳基化可直接实现碳-芳基键的构建，从而合成医药、农药和有机材料中常见的联芳基骨架（Scheme 1a）。尽管已报道多种直接芳基化的催化方法，但无导向基团的简单芳烃的分子间芳基化仍具有挑战。目前，对于在无过渡金属催化剂和导向基团时，直接芳基化的方法需过量的芳烃，或者含有几个可促进C-H活化的给电子或吸电子基团的底物（Scheme 1b, left）。最近，Larrosa等^[1]报道了一种简单芳烃直接芳基化的策略，其中Cr(CO)₃与芳烃配位促进了芳基C-H键的活化，但是该方法需要预先引入Cr(CO)₃，并在后期进行脱除（Scheme 1b, right）。基于前期钯和银催化简单芳烃的烯丙基化的相关成果^[2]，在此，加州大学伯克利分校John F. Hartwig教授课题组报道了一种过渡金属催化芳基溴化物与普通芳烃（1.5-5.0 eq）的直接芳基化反应。同时，通过一系列动力学数据（如动力学同位素效应、竞争实验和H/D交换反应）表明，反应涉及银配合物催化促进芳烃C-H键的活化以及钯催化^[3]促进芳基溴化物氧化加成的过程（Scheme 1c）。

首先，作者以1-氟萘1a和3-溴甲苯2a作为模型底物，进行了相关偶联反应条件的筛选（Table 1）。反应结果表明，在反应温度为120℃的条件下，当以Ag₂O为银盐、Pd(OAc)₂为催化剂、Cy₂PtBu为配体，Cs₂CO₃为碱时，可在tAmOH溶剂中反应，获得81%收率的目标产物3aa。

在获得上述最佳反应条件后，作者开始对芳烃的范围进行了扩展（Scheme 2）。当以4-氯（或三氟甲氧基）苯甲醚为底物时，可获得高收率等摩尔异构体的混合物3ba–3ca，但以4-硝基苯甲醚为底物时，获得收率较低的产物3da（具有高选择性）。同时，当以4-氯三氟甲苯和2,2-二氟苯并二噁唑为底物时，反应平稳进行，以高收率和优异的选择性形成联芳基产物3eb和3fa。此外，各种氟代芳烃底物均与体系兼容，从而获得相应的产物3ga–31a和3mb。

紧接着，作者研究了1-氟萘（1a）与不同取代芳基溴化物的范围（Scheme 3）。在对位和间位含有供电子基团的芳基溴化物，如甲氧基、吗啉基、苯氧基和硫代甲氧基，可获得中等收率的联芳基产物3ab–3ae。而在间位和对位含有吸电子基团的芳基卤化物，仅获得较低收率的联芳基产物3af–3ah。此外，3,4-二取代的芳基溴化物也可顺利反应，以高收率合成了3ai。同时，空间位阻更大的底物，也可顺利进行反应，获得产物3aj–3al。

为了进一步了解反应的机理，作者进行了相关的对照实验（Scheme 4）。首先，通过2a与1g和[²H]1g的直接芳基化的初始速率对比发现，KIE值为4.0±0.3，从而说明芳烃C-H键的裂解为决速步骤（Scheme 4a）。同时，通过1k和1h之间的竞争实验表明，缺电子芳烃1k的反应性更高，这与通过金属化去质子化步骤进行C-H键断裂的机理一致^[4]。

此外，作者以1,3-二氟苯（1l）和10当量的D₂O在氘代叔戊醇中进行了H/D交换的对比性实验（Table 2）。当在0.5当量的Ag₂O，40％ mol的tBuPCy₂和化学计量的Cs₂CO₃存在下，获得84％的氘掺入2-位的[²H]11（entry 1）。而在Pd(OAc)₂存在下，氘在1l中的掺入率较低（entry 2）。在没有Ag₂O或配体时，仅进行少量的H/D交换（entries 3-4）。此外，在没有银添加剂时，Pd(OAc)₂不能促进1l的H/D交换。这些结果表明，在芳基化反应的速率确定步骤中，银配合物会裂解芳烃的C-H键。

总结

加州大学伯克利分校John F. Hartwig教授课题组报道了一种简单芳烃与市售芳基溴化物直接芳基化的策略，涉及银和钯协同催化体系。同时，该方法无需任何导向基团，具有广泛的底物范围，并且使用较低的芳烃的量。此外，机理研究表明，银配合物裂解芳烃的C-H键，可能是通过协同的金属化-去质子化步骤进行，同时作为决速步骤。

参考文献

[1] (a) Ricci, P.; Krämer, K.; Cambeiro, X. C.; Larrosa, I. Arene-Metal π-Complexation as a Traceless Reactivity Enhancer for C-H Arylation. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 13258-13261. (b) Ricci, P.; Krämer, K.; Larrosa, I. Tuning Reactivity and Site Selectivity of Simple Arenes in C-H Activation: Ortho-Arylation of Anisoles via Arene-Metal π-Complexation. J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 18082-18086. (c) Whitaker, D.; Burés, J.; Larrosa, I. Ag(I)-Catalyzed C-H Activation: The Role of the Ag(I) Salt in Pd/AgMediated C-H Arylation of Electron-Deficient Arenes. J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 8384-8387. (d) Whitaker, D.; Batuecas, M.; Ricci, P.; Larrosa, I. A Direct Arylation-Cyclization Reaction for the Construction of Medium-Sized Rings .Chem. – Eur. J. 2017, 23, 12763-12766. (e) Batuecas, M.; Luo, J.; Gergelitsová, I.; Krämer, K.; Whitaker, D.;mVitorica-Yrezabal, I. J.; Larrosa, I. Catalytic Asymmetric C-H Arylation of (η6-Arene)Chromium Complexes: Facile Access to Planar-Chiral Phosphines. ACS Catal. 2019, 9, 5268-5278. (f) Panigrahi, A.; Whitaker, D.; Vitorica-Yrezabal, I. J.; Larrosa, I. Ag/PdCocatalyzed Direct Arylation of Fluoroarene Derivatives with Aryl Bromides. ACS Catal. 2020, 10, 2100-2107.

[2] Lee, S. Y.; Hartwig, J. F. Palladium-catalyzed, Site-selective, Direct Allylation of Aryl C-H Bonds by Silver-mediated C-H Activation: A Synthetic and Mechanistic Investigation. J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 15278-15284.

[3] For other dual Ag/Pd catalytic systems: (a) Lotz, M. D.; Camasso, N. M.; Canty, A. J.; Sanford, M. S. Role of Silver Salts in Palladium-Catalyzed Arene and Heteroarene C-H Functionalization Reactions. Organometallics 2017, 36, 165-171. (b) Colletto, C.; Panigrahi, A.; Fernandez-Casado, J.; Larrosa, I. Ag(I)-C-H Activation Enables Near-Room-Temperature Direct α-Arylation of Benzo[b]thiophenes . J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 9638-9643. (c) Li, W.; Yuan, D.; Wang, G.; Zhao, Y.; Xie, J.; Li, S.; Zhu, C. Co-operative Au/Ag Dual-Catalyzed Cross-Dehydrogenative Biaryl Coupling: Reaction Development and Mechanistic Insight. J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 3187-3197. (d) Lee, J. A.; Luscombe, C. K. Dual-Catalytic Ag-Pd System for Direct Arylation Polymerization to Synthesize Poly(3-hexylthiophene). ACS Macro Lett. 2018, 7, 767-771.

[4] (a) Lapointe, D.; Fagnou, K. Overview of the Mechanistic Work on the Concerted Metallation-Deprotonation Pathway. Chem. Lett. 2010, 39, 1118-1126. (b) Carrow, B. P.; Sampson, J.; Wang, L. Base-Assisted C-H Bond Cleavage in Cross-Coupling: Recent Insights into Mechanism, Speciation, and Cooperativity. Isr. J. Chem. 2020, 60, 230-258.