本文作者：杉杉

导读

近日，华东师范大学周锋课题组在OrganicLetters上发表论文，报道了一种不对称转移氢化（transfer hydrogenation）-羧基化环化（carboxylative cyclization）反应，以高对映选择性合成手性4-氟烷基2-恶唑烷酮衍生物。同时，通过后期的修饰可直接合成具有价值的手性β-氟代烷基β-氨基醇。此外，该反应使用CO₂作为C1合成子以及α-氟代烷基炔丙基胺进行羧基环化不对称串联反应，这是非常罕见的。

Catalytic Enantioselective Transfer Hydrogenation-Carboxylative Cyclization to 4‑Fluoroalkyl 2‑Oxazolidinone with CO₂as the C1 Synthon

Zheng Zhang, Zhi-Hao Zhang, Feng Zhou,* and Jian Zhou

Org. Lett.2021,23, 2726-2730. DOI:10.1021/acs.orglett.1c00632

正文

从经济角度考虑，以CO₂作为碳合成子的策略极具吸引力。目前，已开发出多种不对称催化策略^[1]，可将CO₂引入到不对称串联反应中，从而有效地构建各种具有价值的手性化合物。2-恶唑烷酮（Oxazolidinones）是最重要的杂环之一，广泛存在于天然产物、药物和生物活性化合物中。同时，若将氟取代基选择性地引入生物活性化合物中，可有效地改善理化和药代动力学性质。因此，若将氟取代基引入2-恶唑烷酮中，也具有一定的意义。如通过将4-氟烷基引入手性2-恶唑烷酮骨架中，可以显着增加PI3K的生化抑制作用^[2]（Scheme 1a）。尽管已报道多种合成2-恶唑烷酮的方法^[3,4]，但对于4-氟烷基2-恶唑烷酮的构建仍未实现。此外，也有文献报道关于手性2-恶唑烷酮的不对称催化策略^[5]，但对于CO₂参与不对称串联反应的例子却很少。早在2017年，本课题组开发了一种串联不对称A³偶联-羧基化环化的策略^[6]，可在温和的条件下由简单的醛、炔烃、胺和CO₂直接合成手性2-恶唑烷酮，但此反应的底物范围有限，只能获得4-芳基取代的2-恶唑烷酮（Scheme 1b）。在此，本文将介绍一种将不对称转移氢化-羧基化环化反应相结合，同时以CO₂作为C1合成子，从而以高对映选择性合成手性4-氟烷基2-恶唑烷酮衍生物（Scheme 1c）。

首先，作者以α-三氟甲基炔丙基胺3a和CO₂（1.0 Mpa）作为模型底物，进行了相关反应条件的筛选（Table 1）。反应的最佳条件为：在2.0 MPa 的CO₂气体中，以20 mol%的Ag₂CO₃为银盐，DMSO为溶剂，并使用100%的DPG，可25℃下反应36h，即可获得90%收率的产物4a。

同时，作者对不对称催化体系进行了研究（Scheme 2）。当使用10 mol%的(S)-CPA5，可实现1a和2的不对称转移氢化，从而获得89%收率和94% ee的产物3a。随后，将3a于2.0 MPa的CO₂气体中反应，可获得88％收率和94％ee的手性4-三氟甲基2-恶唑烷酮4a。

在获得上述最佳反应条件后，作者开始对底物1进行了扩展（Scheme 3）。首先，当R¹取代基为苯基、取代苯基时，反应均可顺利进行，获得相应的产物4b–4g，收率为39-64%，ee为87-94%。同时，当苯基的取代含有炔基时，可能由于两个炔基的竞争配位作用，导致4g的收率略低。其次，当R²取代基为芳基、烷基时，反应也可顺利进行，获得产物4h–4n，收率为48-79％，ee为92-95％。当R²取代基为正戊基时，也与体系兼容，获得52％收率和95％ee的产物4o。此外，当使用α-二氟甲基或α-五氟乙基的底物，分别获得产物4p（收率68%，ee为 90％）和4q（收率15%，ee为 81％），可能是由于空间效应和电子效应导致4q收率低。

最后，作者对产物进行了后期衍生化实验（Scheme 4）。以4a为底物，可通过三步反应，从而合成具有价值的手性β-三氟甲基β-氨基醇9，反应过程中ee不受影响。

总结

华东师范大学周锋课题组报道了一种新型催化不对称转移氢化-羧基化环化的策略，以CO₂作为C1合成子，从而高效地构建具有4-三氟甲基、二氟甲基以及五氟乙基取代基的手性2-恶唑烷酮。同时，通过后期衍生化可合成具有价值的手性氟烷基氨基醇。

参考文献

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