研究论文介绍

德克萨斯大学达拉斯分校Vladimir Gevorgyan课题组ACS Catal.: 可见光诱导钯催化肟的烷基-Heck反应

本文作者:杉杉

导读

近日,德克萨斯大学达拉斯分校Vladimir Gevorgyan课题组在ACS Catal.上发表论文,报道了一种可见光诱导钯催化肟的C-H烷基化反应,具有温和的反应条件、高原子经济性、广泛的底物范围(各种伯、仲和叔烷基溴化物和碘化物)等优点。此外,该反应涉及烷基自由基与肟的自由基加成过程。

Visible Light-Induced Pd-Catalyzed Alkyl-Heck Reaction of Oximes

Nikita Kvasovs, Valeriia Iziumchenko, Vitalii Palchykov, and Vladimir Gevorgyan*

ACS Catal.2021,11, 3749-3754. DOI:10.1021/acscatal.1c00267

正文

亚胺的烷基自由基加成,是合成多取代胺的有效策略。其中,此类反应依赖于化学计量自由基介体与催化Lewis酸相结合,从而实现亲核自由基对亚胺的进攻(Scheme 1a)。目前,已报道了关于光氧化还原催化[1]和金属催化氢原子转移的策略[2],从而实现此类转化。然而,对于进一步功能化依然存在一定的局限性。此外,也报道了关于肟的自由基烷基化反应[3](涉及加成/消除)(Scheme 1b)。早在1996年,Kim等[3a]将肟1′(带有磺酸盐)作为合适的自由基离去基团,但存在起始原料(1′)合成时间长且原子经济性差的问题。除少数例子外[4],这些方法依赖于化学计量锡试剂的使用。尽管存在这些弊端,但含肟的分子在合成和生物学方面具有重要的价值,因此仍需开发一种更为高效的合成策略。受本课题组[5]以及其他课题组[6]对于可见光诱导钯催化烷基Heck反应的启发,其中杂化钯C(sp3)中心的自由基可与多种烷基亲电子试剂反应。在此,德克萨斯大学达拉斯分校Vladimir Gevorgyan课题组报道了一种可见光诱导Pd催化的策略,可直接实现肟的C-H烷基化反应(Scheme 1c)。

首先,作者以甲醛肟1a和碘代环己烷2作为模型底物,进行了相关反应条件的筛选(Table 1)。反应的最佳条件为:以Pd(OAc)2为催化剂,Xantphos和PPh3为双重配体,In(OAc)3为酸添加剂,Cs2CO3为碱,可在450 nm照射下反应,获得99%收率的目标产物3

在获得上述最佳反应条件后,作者开始对底物进行了扩展(Scheme 4)。首先,在对卤代烷的范围扩展时发现,一系列伯烷基卤化物,如末端取代基为苯基(3b)、酯(3c)、烷基醚(3d)、芳基醚(3e)、氯(3f)、烯烃(3g)、氰基(3h)、酮(3i)、三甲基硅(3j),均为有效的底物。值得注意的是,β-D-呋喃糖苷衍生物3k以及二肽衍生物3l也可以通过此方法获得,进一步证明了反应的实用性。其次,一系列仲烷基卤化物均与体系兼容,如无环取代基(3m3n)、不同的碳环(3o3s)、金刚烷基衍生物(3t)以及杂环衍生物(3u3w)。值得注意的是,使用碘化物可获得更高Z构型的产物。此外,一系列叔烷基卤化物,也可顺利反应,获得相应的产物3x3ab。值得注意的是,含环丁烯的产物3ab几乎仅具有E的选择性。然而,在与叔金刚烷基碘化物的反应中,观察到大量不可分离的Friedel-Crafts芳基化副产物,从而获得还原产物(3ac)。

随后,作者对肟的范围进行了扩展。首先,芳基上具有不同官能团,如氟、氯、三氟甲基、甲基等,均可获得高收率的相应产物4a4f。同时,苯乙烯衍生物,也可获得优异收率的产物4g。其次,末端取代基为苯基(4h)、酯(4i)、氰基(4j)和受保护的伯胺(4k),均可顺利反应。具有仲烷氧基的底物,也为合适的底物(4l4m)。此外,具有易于除去的SEM和BOM基团的底物,也获得中等至良好的收率的4n4o,为获得O-未保护的肟提供了可能。

紧接着,作者对产物3进行了后期衍生化实验(Scheme 2)。首先,通过产物3可合成各类不同含氮杂环810。其次,肟可与亲电碳进行加成,获得1112。此外,3可与不同当量的NBS反应时,可能会发生部分(6)或彻底(7)脱氢。

此外,碱对于立体选择性也至关重要(Scheme 3)。对于烷基溴底物,当使用CsOPiv作为碱时,产物的E/Z可达9/1,从而表明碱可能辅助典型的β-氢化物消除。相比之下,烷基碘底物基本不影响反应的结果。

最后,作者提出了一种可能的反应机理(Scheme 5)。首先,Pd(0)配合物通过光激发再与烷基卤化物经SET后,形成烷基自由基和Pd(I)配合物A。或者Pd(0)配合物与烷基卤化物进行氧化加成和均质裂解的过程,也可形成烷基自由基和Pd(I)配合物A。紧接着,底物肟1与烷基自由基进行自由基加成,形成氮自由基中间体B。随后,中间体B经氢原子转移(HAT)可形成产物3(path a)。或者,中间体B经自由基重组,形成Pd(II)配合物C(path b)。配合物C与烷氧基胺D和PdX2盐处于平衡状态。同时,配合物C既可以经历典型的β-氢化物消除的过程(b-1),也可以通过碱辅助双分子(E2)或协同配体辅助的消除路径(b-2)。

总结

德克萨斯大学达拉斯分校Vladimir Gevorgyan课题组报道了首例可见光诱导钯催化肟的Heck型烷基化反应。同时,该反应通过肟与烷基自由基加成的过程,从而实现了C-H功能化。此外,该反应具有温和的反应条件、高原子经济性、广泛的底物范围等优点。

参考文献

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