本文作者：杉杉

导读

近日，德国马克斯-普朗克研究所Benjamin List教授课题组在JACS上发表论文，报道了一种快速合成高对映选择性且无保护β²-氨基酸的通用方法。该方法以新型亚胺基二亚氨基正膦酸酯（IDPi）为催化剂，以双甲硅烷基乙烯酮缩醛（bis-SKA）与甲硅烷基化的氨基甲基醚为底物，简单水解后即可获得高收率和高对映选择性的游离β²-氨基酸。值得注意的是，该方法同样可获得芳香族和脂肪族β²-氨基酸化合物。

Catalytic Asymmetric Synthesis of Unprotectedβ²‑Amino Acids

Chendan Zhu, Francesca Mandrelli, Hui Zhou, RajatMaji, and Benjamin List*

J.Am. Chem. Soc.ASAP DOI:10.1021/jacs.1c00249

正文

在各类氨基酸化合物中，β²-氨基酸极为重要，它们广泛存在于药物、天然产物和候选药物中。近年来，虽然多种β²-氨基酸的不对称合成方法得到开发，但对于无任何保护基直接合成游离氨基酸的催化方法尚未报道。作者设想，可通过手性酸催化羧酸、甲醛和氨的直接三组分Mannich反应进行合成（eq 1）。然而，除丙二酸衍生物以外，对于烯醇化的羧酸则无法进行相应的催化过程。对于使用预合成的双甲硅烷基乙烯酮缩醛（bis-SKA）与甲醛亚胺化合物进行的Mukaiyama型反应虽已实现非对映选择性的形式，但对于不对称形式的合成却是未知。在此，作者报道了以亚氨基二磷酸亚氨酸酯（IDPi）催化剂，实现bis-SKAs与甲硅烷基化氨基甲基醚的不对称Mukaiyama-Mannich型反应，从而获得一系列芳香族或脂肪族取代的游离β²-氨基酸（eq 2）。

首先，作者以1a和2作为模型底物，进行了相关反应条件的筛选（Table 1）。反应的最佳条件为：当以1a和2a为底物，IDPi-3h为催化剂，可在-60 ℃下戊烷溶剂中反应，再经水解后，即可获得99%收率和96:4 e.r.的氨基酸产物4a。

在获得上述最佳反应条件后，作者开始对bis-SKA底物1进行了扩展（Table 2）。对于烷芳基氨基酸产物扩展时发现（4a–4l），在苯基和羧酸官能团之间具有不同链长度的底物，均可顺利反应，获得产物4a–4c。同时，芳基取代不受电子效应和定位效应的影响，均可获得产物4d–4j。具有萘基、杂芳基取代的底物，也具有良好的耐受性，获得产物4k和4l。对于芳基氨基酸产物扩展时发现（4m–4q），具有不同卤代的芳基底物时，反应性均较低，需加入3 mol％的催化剂才能获得中等至良好的收率和出色对映选择性的产物。对脂肪族氨基酸产物扩展时发现（4r–4z和4A-4B），具有不同链长度的底物，均可顺利反应，获得产物4r–4u，同时对映选择性随烷基链的长度增加而增加。对于支链烷基（4v–4w）、环状烷基（4x）、甲氧基（4y）、烯烃取代的烷基链（4z）均可耐受，以优异的收率和对映选择性获得所需的产物。同时，手性底物1A和1B，均在反应中保持出色的非对映选择性，获得高收率的产物4A和4B。此外，溴代产物4C经水解，可获得84％收率和97:3 e.r.的γ-氨基丁酸摄取抑制剂(S)-(+)-乳酸5。溴代产物4C也可进行环化反应，获得77％收率和98.5:1.5 e.r.的δ-戊内酯7。值得注意的是，4a和4u的克级实验以及产物后期的衍生化（8和9），进一步证明了反应的实用性。

最后，作者提出了一种可能的反应机理（Figure 1a）首先，bis-SKA底物1与IDPi催化剂3进行原位甲硅烷基化反应，生成N-甲硅烷基化催化剂I和/或其非对映异构体O-Si-硅烷基同分异构体。然后，α-氨基甲基醚2与催化剂I反应，生成亚甲基亚胺阳离子-IDPi阴离子II，同时释放出TMSOMe。随后，bis-SKA1与离子对II中的阳离子反应，得到离子对III。离子对III中的甲硅烷基从阳离子产物转移回到其它阴离子上，从而形成甲硅烷基化的产物IV，并再生催化剂I。最后，通过水解即可获得游离的β²-氨基酸4。

总结

德国马克斯-普朗克研究所Benjamin List教授课题组报道了一种通过双甲硅烷基乙烯酮缩醛（bis-SKA）与甲硅烷基化的氨基甲基醚的不对称催化反应，从而获得高收率和高对映选择性且无保护β²-氨基酸。同时，该反应具有广泛的底物范围，可合成一系列芳香族和脂肪族β²-氨基酸化合物。此外，通过克级实验以及产物后期的衍生化，进一步证明了反应的实用性。