本文作者：杉杉

导读

本文主要报道了在无金属催化剂的条件下，以醛为烷基化剂，Et₃SiH为还原剂，成功实现了吲哚的还原性N-烷基化反应。同时，该反应具有良好的底物范围，各种取代的芳香族/脂肪族醛和吲哚均为合适的底物。此外，该反应可进行一锅串联1,3-烷基化反应从而合成双烷基化化合物。其中，德克萨斯大学Doug E. Frantz和 百时美施贵宝Albert J. DelMonte为共同通讯作者。

A Metal-Free ReductiveN‑Alkylation of Indoles with Aldehydes

Nicholas A. Clanton, Taylor E. Spiller, Eliezer Ortiz, Zhinong Gao, Juan Manuel Rodriguez-Poirier, Albert J. DelMonte,* and Doug E. Frantz*

Org. Lett.2021,23, 3233-3236. DOI:10.1021/acs.orglett.1c00179.

正文

吲哚环骨架广泛存在于各类药物和天然产物中，其中氮取代的吲哚环化合物也备受关注，如美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物中也包含此类骨架（Figure 1）。因此，对于氮取代吲哚环的合成，具有重要的意义。

然而，由于吲哚中氮原子的亲核性较弱，对于吲哚环的N-烷基化反应，具有一定的难度。为了增加亲核性，已使用强碱进行去质子化从而实现活化，但也存在一定的局限性，如与碱敏感性底物不兼容、依赖有毒的烷基化试剂等。此外，也可通过Mitsunobu型方法将醇用作烷基化试剂。同时，醇也被进一步用于“借氢”策略中，通过反应性更高的二氢吲哚中间体实现吲哚的N-烷基化反应。如Seidel等^[1]开发了一种吲哚N-烷基化的方法，涉及衍生自二氢吲哚和醛的瞬态叶立德的氧化还原异构化过程。对于传统的有机金属方法也备注关注，如Hartwig^[2]和Trost^[3]等报道关于铜催化吲哚和N-甲苯磺酰的偶联反应或π-烯丙基化学反应。最近，通过使用手性过渡金属催化剂也实现了吲哚的不对称N-烷基化反应^[4-6]。此外，由于APIs中对于残留金属的量需严格控制，若能通过一种无金属催化的策略，则更具吸引力。受Appleton等^[7-9]工作的启发，作者以环己酮为底物，成功在吲哚的C3-位进行烷基化，同时也获得少量的双烷基化副产物3（Scheme 1）。因此，对于C3-烷基化的吲哚底物，可在还原性胺化条件（Et₃SiH/TFA），进一步与羰基衍生物进行N-烷基化反应。

首先，作者选择C3-烷基化的吲哚4作为底物，对醛的范围进行了扩展（Table 1）。具有不同取代的芳基醛，均可顺利反应，获得相应的产物6a–6e。同时，一系列脂肪醛也与体系兼容，获得产物6f–6l。值得注意的是，多聚甲醛也可作为甲基化剂，获得产物N-甲基化产物6h。对于6c的克级实验，同样取得预期的结果，收率为86%。

随后，作者选择了几种不同C3-烷基化的吲哚为底物（Table 2），如咔唑均可顺利反应，获得产物8a–8e。同时，吲哚的C3-位上具有羰基官能团时（如酮和酰胺），也与体系兼容，获得产物8g和8h。此外，吲哚的C3-位上为环己基时，可获得产物8f和8i。

此外，作者对反应的实用性进行了相关的研究（Scheme 2）。首先，醛5a可与吲哚4进行N-烷基化反应，合成化合物9，作为亲电试剂用于结构-活性关系（SAR）的研究。其次，醛5b与伯叠氮化物可通过点击化学作为生物连接物，用于生物活性吲哚的细胞靶标鉴定研究，可合成化合物10和11。此外，药物佐米曲普坦（zolmitriptan）也可直接进行N-烷基化反应，获得化合物12。同时，以beclabuvir（1）与环己酮和对甲基苯甲醛为底物，可通过一锅串联C3-烷基/N-烷基化反应，从而以55％的收率得到双烷基化吲哚8i。

随后，作者还对反应的局限性进行了研究（Scheme 3）。当以杂芳基醛为底物（如3-吡啶甲醛和2-糠醛），未能获得N-烷基化产物，可能是由于醛被还原成醇并与N-烷基化反应存在动力学竞争关系。其次，α,β-不饱和醛（如肉桂醛）也不能顺利反应。对于具有空间位阻的醛（如戊醛），也未能进行反应。此外，当吲哚的C3-取代为酰基取代（如15和16）时，由于亲核性降低，导致反应也未进行。对于酮底物（如苯乙酮）也未能和吲哚底物4顺利反应。

总结

本文主要报道了在无金属催化剂的条件下，以醛为烷基化剂，Et₃SiH为还原剂，成功实现了吲哚的还原性N-烷基化反应。同时，该反应具有广泛的底物范围、良好的官能团耐受性、温和的反应条件等特点。此外，作者还对反应的局限性也进行了相关的研究。

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