本文作者：杉杉

导读

近日，美国MIT的S. L. Buchwald课题组在Org. Lett.中发表论文，报道一种烯醇三氟甲磺酸酯与炔基化合物之间的立体选择性氢烯基化反应方法学。反应过程中，通过原位形成的几何纯 (geometrically pure)乙烯基-Cu(I)配合物，进而以优良的立体选择性与反应收率，获得相应的Z,Z-或Z,E-1,3-二烯衍生物。此外，这一全新的立体选择性氢烯基化策略同样能够应用于一系列多取代Z-二烯衍生物的合成。

A Dual CuH- and Pd-Catalyzed Stereoselective Synthesis of Highly Substituted 1,3-Dienes
C. Hou, A. W. Schuppe, J. L. Knippel, A. Z. Ni, S. L. Buchwald,Org. Lett.2021, ASAP doi:10.1021/acs.orglett.1c03324.

正文

共轭二烯化合物其独特的化学反应活性，因而能够作为构建一系列具有C-C以及C-杂原子键的有机分子的关键砌块。目前，采用共轭二烯砌块，已经顺利完成多种不同类型的合成转化过程^[1]–[3]。然而，涉及共轭二烯砌块参与的合成转化过程中，目标产物的立体选择性通常受到1,3-二烯分子中烯键构型的影响^[4]。同时，对于E,E-二烯分子的立体选择性合成，已经有诸多相关的文献报道^[5]，而Z-二烯衍生物的立体选择性合成，则仍有待进一步研究。

鉴于1,3-二烯砌块在有机合成中的高度实用性，目前已经成功设计出诸多构建1,3-二烯类分子的合成转化策略 (Figure 1 A-B)，主要涉及：化学计量烯丙基亲核试剂与羰基化合物之间的烯基化反应^[6]、过渡金属催化的有机金属试剂与乙烯基卤代物或拟卤代物之间的交叉偶联反应^[7]、烯基化合物的C-H活化^[8]、联烯基化合物或炔基化合物的重排^[9]以及通过非环前体参与的烯-炔复分解策略^[10]。

这里，受到本课题组前期研究报道 (Figure 1 C-D)^[11]-[12]的启发，本文中，作者成功设计出一种通过烯醇三氟甲磺酸酯与炔基化合物作为起始原料进行的立体选择性氢烯基化反应方法学。反应过程中，涉及原位形成的几何纯 (geometrically pure)乙烯基-Cu(I)中间体的形成，并以优良的立体选择性与反应收率，获得相应的Z,Z-以及Z,E-1,3-二烯类化合物。

首先，作者采用1-苯基-1-己炔1a与1-环己烯基三氟甲磺酸酯2a作为模型底物，进行相关氢烯基化反应条件的优化筛选 (Table 1)。进而确定最佳的反应条件为：采用CuI作为铜催化剂，Pd(cinnamyl)(dppbz)(Cl)作为钯催化剂，(S)-DTBM-SEGPHOS作为配体，Me₂PhSiH作为氢源，NaOTMS作为碱，THF作为反应溶剂，反应温度为45^oC，最终获得80%收率的氢烯基化产物3a。

在上述最佳反应条件下，作者首先对各类炔基底物应用范围进行考察 (Scheme 1)。研究表明，1-苯基-1-己炔或二苯基乙炔底物，均能够顺利地参与上述的氢烯基化过程，并以高度的Z–选择性以及良好的反应收率，获得相应的目标产物3a与3i(Z:E> 20:1)。之后，作者发现，一系列具有杂芳基取代的炔基底物3b、3d、3h以及3f，同样能够以优良的Z-选择性，获得相应的共轭二烯产物。然而，上述的标准反应条件对于具有噻唑基取代的炔基底物，则无法获得良好的Z-选择性 (2.3:1Z:E)。同时，该小组发现，上述的最佳反应条件对于具有酯基取代的炔基底物，同样能够良好地兼容，并以良好的反应收率与优良的Z-选择性，获得相应的共轭二烯产物3c(Z:E> 20:1)。而对于具有二乙缩醛基团的炔基底物，则能够通过进一步的水解过程，形成相应的共轭烯醛产物3e。并且，该小组进一步发现，上述的标准反应条件对于非对称二芳基炔底物，则获得相应的区域异构产物3j(1:1 rr)与3k(2:1 rr)。同时，实验发现，上述的标准反应体系，对于具有1-硅基取代的炔基底物，则未能获得预期的共轭二烯产物3。接下来，作者发现，1,2-二烷基炔、4-辛炔在上述的最佳反应条件下，则仅能够检测出相应烯醇三氟甲磺酸酯2a的还原产物 (参阅Supporting information)。

接下来，作者对一系列烯醇三氟甲磺酸酯底物的应用范围进行考察 (Scheme 2)。研究发现，一系列不同类型的环烯基三氟甲磺酸酯底物，均能够顺利地参与上述的氢烯基化过程，并获得相应的共轭二烯产物3n–3t(42-74% 收率，Z:E> 20:1)。同时，上述反应过程中，表现出极为优良的官能团兼容性。之后，作者观察到，上述的最佳反应条件对于具有较高立体位阻的非环烯基三氟甲磺酸酯底物，同样能够以高度的立体选择性与良好的反应收率，获得相应的氢烯基化产物3u与3v(78-84% 收率，Z:E> 20:1)。其中，产物3n与3u为五取代的1,3-二烯衍生物。并且，研究发现，具有各类不同杂环取代基团的烯基三氟甲磺酸酯底物，同样能够以优良的Z-选择性，转化为相应的共轭二烯产物。此外，该小组发现，这一全新的氢烯基化策略同样能够有效地应用于各类药物衍生物的合成，例如loratadine (3x)与类固醇衍生的三烯 (3y)。而且，作者发现，上述的氢烯基化策略对于具有更高立体位阻的α-螺环乙烯基溴底物，则获得相应的区域异构混合物3w(4:1 rr)。接下来，作者进一步发现，上述的氢烯基化过程中，未观察到相应共轭二烯产物进行后续的二聚或低聚等副反应。

接下来，作者发现，将1b与2a的用量扩大至克级规模时，同样能够顺利完成相应的氢烯基化过程，并以优良的立体选择性 (Z:E> 20:1)与良好的反应收率 (86%)，获得相应的目标产物4f， 进而表明这一全新的氢烯基化策略具有潜在的合成应用价值 (eq 1)。

总结

美国MIT的S. L. Buchwald研究团队报道一种通过炔基化合物与烯醇三氟甲磺酸酯参与的立体选择性氢烯基化反应方法学，进而成功实现一系列Z-1,3-二烯分子的构建。这一全新的氢烯基化策略中，通过原位形成的几何纯乙烯基-Cu(I)配合物，进而有效地实现反应过程中高度的Z-立体选择性控制。同时，这一全新的氢烯基化方法学具有良好的官能团兼容性，并且，能够实现一系列高度取代的Z-二烯分子的构建，尤其对于通过常规策略仍难以制备的五取代1,3-二烯类化合物。

参考文献

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