Angew：α-酮酰胺的对映选择性PSR反应方法学

研究论文介绍

本文作者:杉杉

导读

近日，Lausanne联邦理工学院 (École polytechnique fédérale de Lausanne, EPFL)的祝介平课题组在Angew. Chem. Int. Ed.中发表论文，首次报道一种全新的采用具有单一氢键供体官能团的脯氨酰-脲有机催化剂 (prolyl-urea organocatalyst)促进的色胺与α-酮酰胺 (ketoamide)之间的催化对映选择性Pictet-Spengler反应 (PSR)方法学，进而成功完成一系列1,1-二取代四氢-β-咔啉(1,1-disubstituted tetrahydro-β-carboline)分子的构建。这一全新的对映选择性合成转化策略具有优良的反应收率与高度的对映选择性等优势。

Catalytic Enantioselective Pictet-Spengler Reaction ofα-Ketoamides Catalyzed by a Single H-Bond Donor Organocatalyst

Andres, Q. Wang, J. Zhu,Angew. Chem. Int. Ed.2022, ASAP. doi:10.1002/anie.202201788.

正文

四氢-β-咔啉骨架单元广泛存在于各类生物活性天然产物以及药物分子中。其中，色胺与羰基化合物之间的Pictet-Spengler反应 (PSR)方法学，已经成为构建各类四氢-β-咔啉分子的一种最为简单有效的合成转化策略^[1]。同时，对于对映选择性PSR反应方法学^[2]-[4]的相关研究，同样已经逐渐受到诸多研究团队的广泛关注 (Scheme 1a)。然而，对于通过一系列非环酮类底物参与的催化对映选择性PSR反应策略^[4]-[7]，却较少有相关的研究报道(Schemes 1b-1e)。这里，Lausanne联邦理工学院的祝介平课题组成功设计出首例通过具有单一氢键供体官能团的脯氨酰-脲有机催化剂促进的色胺与α-酮酰胺之间的催化对映选择性Pictet-Spengler反应方法学，进而成功完成一系列手性1,1-二取代四氢-β-咔啉分子的构建 (Scheme 2)。

首先，作者采用色胺4a与N-苄基-2-氧代丁酰胺5a作为模型底物，进行相关反应条件的优化筛选 (Scheme 3)。进而确定最佳的反应条件为：采用甲苯/己烷 (v/v = 5/1)混合溶剂，反应温度首先设定为110^oC，反应进行10 h之后，再降至室温，同时，加入(S)-7q作为手性催化剂，邻硝基苯甲酸与5Å分子筛作为共催化剂，最终获得94%收率的手性产物6a(95% ee)。

在上述的最佳反应条件下，作者首先对各类α-酮酰胺底物的应用范围进行考察 (Scheme 4)。研究表明，上述的标准反应条件对于α-酮酰胺底物酰胺结构单元中的N-苄基、N-环己基、N-叔丁基、N-苯基、烷氧羰基、硅醚基团以及-NHCbz官能团，均能够有效地兼容，并以良好的反应收率以及高度的对映选择性，获得相应的手性产物6a–6g。同时，作者发现，上述的标准反应体系对于具有双重酰胺官能团取代的α-酮酰胺底物以及一级酰胺底物，同样能够有效地兼容。之后，该小组进一步发现，在构建6f分子的克级规模反应实验中，同样获得优良的反应收率与对映选择性。

同时，作者进一步观察到，上述的标准反应体系对于α-酮酰胺底物酮结构单元中的甲基、异丁基、苯乙基、苄醚、硅醚、双键、叠氮基团以及缩酮基团，均能够表现出优良的兼容性，并以良好的反应收率以及高度的对映选择性，获得相应的手性产物6j–6q。之后，研究发现，采用 (R)-7q作为手性催化剂时，则获得具有相反对映选择性的目标产物(+)-6q(Scheme 5)。然而，上述的标准反应体系对于具有较高立体位阻的α-酮酰胺底物，则无法获得高度的对映选择性 (SI)。之后，该小组进一步对各类色胺底物的应用范围进行深入研究 (Scheme 5)。实验表明，上述的标准反应体系对于色胺、5-溴色胺、5-甲氧基色胺以及6-氟色胺底物，均能够顺利参与上述的PSR反应过程，并以良好的反应收率与对映选择性，获得相应的手性产物6r–6u。

接下来，作者通过一系列相关的控制实验 (Scheme 6)研究表明，色胺分子中吲哚位置的N_a-H与亚胺位置的N_b-H以及α-酮酰胺分子中酰胺位置的N-H键对于PSR反应过程中的反应活性与对映选择性的控制，均较为关键。同时，该小组进一步通过KIE实验的相关研究表明，pentahydro-β-carbolinium离子中间体的再芳构化可能为反应过程中的决速步骤以及对映选择性的决定步骤。

基于上述的实验研究，并结合NOE以及X射线晶体学的相关表征，作者提出如下合理的对映选择性控制模型(Scheme 7)。

之后，该小组通过如下的一系列研究进一步表明，这一全新的对映选择性PSR策略具有潜在的合成应用价值(Scheme 8)。

总结

Lausanne联邦理工学院的祝介平课题组成功设计出首例采用具有单一氢键供体官能团的脯氨酰-脲有机催化剂促进的色胺与α-酮酰胺分子之间的催化对映选择性Pictet-Spengler反应方法学，进而成功完成一系列手性1,1-二取代四氢-β-咔啉 (1,1-disubstituted tetrahydro-β-carboline)分子的构建。这一全新的对映选择性合成转化策略具有优良的反应收率与对映选择性等优势。

参考文献

[1] J. Stöckigt, A. P. Antonchick, F. Wu, H. Waldmann, Angew. Chem. Int. Ed.2011,50, 8538. doi:10.1002/anie.201008071.
[2] M. Taylor, E. Jacobsen,J. Am. Chem. Soc.2004,126, 10558. doi:10.1021/ja046259p.
[3] J. Seayad, A. Seayad, B. List,J. Am. Chem. Soc.2006,128, 1086. doi:10.1021/ja057444l.
[4] R. Andres, Q. Wang, J. Zhu,J. Am. Chem. Soc.2020,142, 14276. doi:10.1021/jacs.0c05804.
[5] F. Bou-Hamdan, J. Leighton,Angew. Chem. Int. Ed.2009,48, 2403. doi:10.1002/anie.200806110.
[6] T. Lynch-Colameta, S. Greta, S. Snyder,Chem. Sci.2021,12, 6181. doi:10.1039/D1SC00882J.
[7] S. Nakamura, Y. Matsuda, T. Takehara, T. Suzuki,Org. Lett.2022,24, 1072. doi:10.1021/acs.orglett.1c04316.