本文作者:自由基先生

导读

近日，上海交通大学的陈志敏课题组在J. Am. Chem. Soc.中发表论文，报道首例通过3,3′-二取代BINOL衍生的手性硒化合物 (3,3′-disubstituted BINOL-derived selenide)/非手性磺酸催化体系共同促进的采用一系列联芳基酚底物参与的阻转选择性硫醚化反应方法学，进而顺利实现一系列轴手性含硫联芳分子的构建。

Chiral Selenide/Achiral Sulfonic Acid Cocatalyzed Atroposelective Sulfenylation of Biaryl Phenols via a Desymmetrization/Kinetic Resolution Sequence

Luo, Z. Li, D. Zhu, Q. Yang, R. Cao, T. Ding, Z. Chen,J. Am. Chem. Soc.2022, ASAP. doi:10.1021/jacs.1c09635.

正文

手性有机硫分子的构建，目前已经备受有机合成化学家的广泛关注 (Scheme 1a)^[1]-[5]，然而，对于阻转选择性亲电硫醚化 (atroposelective electrophilic sulfenylation)反应方法学的研究，则较少有相关的文献报道^[6]。这里，受到对于各类轴手性联芳基化合物合成方法学相关研究报道的启发^[7]-[10]，并鉴于轴手性有机含硫配体在不对称出中的重要性^[11](Scheme 1c)，上海交通大学的陈志敏研究团队成功设计出首例通过3,3′-二取代BINOL衍生的手性硒化合物 (3,3′-disubstituted BINOL-derived selenide)/非手性磺酸催化体系共同促进的采用联芳基酚参与的阻转选择性硫醚化反应方法学 (Scheme 1b)。

首先，作者采用双酚2a与硫醚化试剂3a作为模型底物，进行相关反应条件的优化筛选 (Table 1)。进而确定最佳的反应条件 (condition A)为：采用(R)-1i与对氯苯磺酸作为催化剂，氘代氯仿作为反应溶剂，反应温度为-60^oC，24 h之后，升温至-20^oC，最终以良好的反应收率与优良的对映选择性，获得相应的轴手性含硫联芳产物4a。

在上述的最佳反应条件下，作者进一步对一系列联苯基酚底物的应用范围进行深入研究 (Scheme 2)。

之后，作者采用双酚2u与硫醚化试剂3a作为模型底物，进一步进行相关反应条件 (condition B)的优化筛选，进而确定新的反应条件为：在氩气气氛下，采用(R)-1e与对氯苯磺酸作为催化剂，CD₂Cl₂/ CDCl₃(1:1 v/v)作为反应溶剂，反应温度为-70^oC，24 h之后，升温至-20^oC。同时，该小组对一系列联芳基双酚底物的中萘基团的影响进行深入研究 (Scheme 3)。

接下来，作者研究发现，这一全新的阻转选择性硫醚化策略同样能够有效地应用于一系列具有双重立体生成轴 (stereogenic axes)的含硫联芳分子的构建 (Scheme 4)。

同时，作者通过一系列控制实验的相关研究表明 (Scheme 5)，通过去对称化步骤，形成主要的产物对映体。同时，上述的转化过程中涉及串联去对称化/动力学拆分过程，进而实现优良的对映选择性控制。并且，非手性酸催化剂对于反应过程中对映选择性的控制尤为关键，其中，手性硒化合物与非手性酸的作用存在协同性。而起始原料中游离羟基基团的存在，对于反应活性的控制，同样较为关键。

之后，作者通过一系列¹H NMR 滴定实验 (Scheme 6)研究表明，在acid-1与(R)-1i中的乙氧基基团之间可能存在O-H···O 氢键的相互作用。同时，该小组结合Denmark团队前期的研究报道^[4]，进而推测上述的阻转选择性转化过程中首先形成INT(initial active intermediate)1。

之后，该小组通过DFT计算 (Scheme 7) 进一步表明，在共催化剂与底物之间存在多重非共价相互作用，尤其氢键网络相互作用 (network of hydrogen bond interaction)对于对映选择性与反应活性的控制极为关键。

接下来，作者进一步对反应过程中对映性选择性的起源进行深入研究。通过对于TS1与TS1′之间的NCI (noncovalent interaction)与定量的Bader AIM (atoms-in-molecules)分析 (Scheme 8)表明，在上述的两种过渡态中均存在两种不同类型的O-H···O 氢键相互作用 (blue block)，即4-氯苯磺酸在2a与手性硒化合物催化剂之间氢键网络的形成过程中起重要作用。同时，氢键网络能够有效地维持相应过渡态的稳定性。而且，π−π 相互作用在亲电进攻相关的过渡态中同样起关键作用。

同时，该小组继续对非手性酸在对映选择性控制中的作用进行深入研究(Scheme 9)。作者进一步发现，邻磺酰苯甲酰亚胺 (saccharin)在反应体系中起到氢键linker的作用，而非仅作为相应的酸性添加剂。

接下来，作者通过如下研究发现，这一全新的阻转选择性硫醚化策略具有良好的合成应用价值 (Scheme 10)。

总结

陈志敏研究团队成功设计出首例通过3,3′-二取代BINOL衍生的手性硒化合物/非手性磺酸催化体系共同促进的采用联芳基酚参与的阻转选择性硫醚化反应方法学，进而顺利实现一系列轴手性含硫联芳分子的构建。这一全新的阻转选择性转化策略具有良好的反应收率与优良的对映选择性以及潜在的合成应用价值等优势。

参考文献

• [1] M. Feng, B. Tang, S. H. Liang, X. Jiang,Curr. Top. Med. Chem.2016,16, 1200. doi:10.2174/1568026615666150915111741.
• [2] T. Kondo, T. Mitsudo,Chem. Rev.2000,100, 3205. doi:10.1021/cr9902749.
• [3] A. Matviitsuk, J. L. Panger, S. E. Denmark, Catalytic,Angew. Chem. Int. Ed.2020,59, 19796. doi:10.1002/anie.202005920.
• [4] S. E. Denmark, D. J. P. Kornfilt, T. Vogler,J. Am. Chem. Soc.2011,133, 15308. doi:10.1021/ja2064395.
• [5] X. Liu, R. An, X. Zhang, J. Luo, X. Zhao,Angew. Chem. Int. Ed.2016,55, 5846. doi:10.1002/anie.201601713.
• [6] Y. Liang, J. Ji, X. Zhang, Q. Jiang, J. Luo, X. Zhao,Angew. Chem. Int. Ed.2020,59, 4959. doi:10.1002/anie.201915470.
• [7] X. Zeng, Z. Cao, Y. Wang, F. Zhou, J. Zhou,Chem. Rev.2016,116, 7330. doi:10.1021/acs.chemrev.6b00094.
• [8] T. Hayashi, S. Niizuma, T. Kamikawa, N. Suzuki, Y. Uozumi,J. Am. Chem. Soc.
• 1995,117, 9101. doi:10.1021/ja00140a041.
• [9] R. J. Armstrong, M. D. Smith,Angew. Chem., Int. Ed.2014,53, 12822. doi:10.1002/anie.201408205.
• [10] K. Mori, Y. Ichikawa, M. Kobayashi, Y. Shibata, M. Yamanaka, T. Akiyama,J. Am. Chem. Soc.2013,135, 3964. doi:10.1021/ja311902f.
• [11] M. Mellah, A. Voituriez, E. Schulz,Chem. Rev.2007,107, 5133. doi:10.1021/cr068440h.

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