南开大学叶萌春课题组Angew：镍催化的对映选择性C(sp3)-H键活化反应方法学研究

研究论文介绍

南开大学叶萌春课题组Angew：镍催化的对映选择性C(sp3)-H键活化反应方法学研究

本文作者：杉杉

导读：

近日，南开大学的叶萌春课题组在Angew. Chem. Int. Ed.中发表论文，首次报道一种全新的采用镍催化剂促进的甲酰胺衍生物与炔基化合物之间的对映选择性C(sp³)-H键活化反应方法学，进而成功完成一系列手性含氮杂环分子的构建。

Enantioselective Nickel-Catalyzed C(sp³)-H Activation of Formamides

Y.Wang, F.Zhang, H. Chen, Y. Li, J. Li, M. Ye,Angew. Chem. Int. Ed.2022, ASAP. doi:10.1002/anie.202209625.

正文：

C-H金属化是构建一系列复杂手性分子的重要策略之一。在过去几十年里，化学家们已成功设计出多种实现C(sp²)-H或C(sp)-H键活化的反应策略 (Scheme 1a, left)。然而，对于C(sp³)-H键活化策略的研究，目前却较少有相关的文献报道^[1]-[4]。这里，南开大学的叶萌春课题组采用一种全新的H₈-BINAPO (H8-bi(2- naphthylamine)-derived chiral phosphine oxide)配体以及镍催化剂存在的条件下，成功完成一系列甲酰胺分子的对映选择性C(sp³)-H键活化 (Scheme 1C)。

首先，作者采用N,N-二异丙基甲酰胺1a与4-辛炔2a作为模型底物，进行相关反应条件的优化筛选 (Scheme 2)。进而确定最佳的反应条件为：采用Ni(cod)₂作为催化剂，L₂₂作为手性配体，AlⁱBu₃作为添加剂，甲苯作为反应溶剂，反应温度为100^oC，最终获得92%收率的手性产物(R)-3a(91% ee)。

在上述的最佳反应条件下，作者分别对一系列炔基底物 (Scheme 3)以及甲酰胺底物 (Scheme 4)的应用范围进行深入研究。

之后，该小组通过如下研究进一步表明，这一全新的对映选择性C(sp³)-H键活化策略具有潜在的合成应用价值 (Scheme 5a)。同时，该小组进一步通过KIE实验的相关研究表明，上述反应过程中的决速步骤可能涉及C(sp³)-H键的活化 (Schemes 5b-5c)。基于上述的实验研究以及前期相关的DFT计算研究^[5]-[7]，作者提出如下合理的反应机理 (Scheme 5d)。

总结：南开大学的叶萌春课题组成功设计出首例采用镍催化剂促进的甲酰胺衍生物与炔基化合物之间的对映选择性C(sp³)-H键活化反应方法学，进而成功完成一系列手性含氮杂环分子的构建。这一全新的对映选择性C(sp³)-H键活化策略具有广泛的底物应用范围、良好的合成应用价值、优良的官能团兼容性以及优良的对映选择性等优势。

参考文献：

[1] (a) O. Baudoin,Chem. Soc. Rev.2011,40, 4902. doi:10.1039/C1CS15058H.
(b) J. F. Harwig,J. Am.Chem. Soc.2016,138, 2. doi:10.1021/jacs.5b08707.
[2] E. L. Lucas, N. Y. S. Lam, Z. Zhuang, H. S. S. Chan, D. A. Strassfeld, J. Q. Yu,Acc. Chem.Res.2022,55, 537. doi:10.1021/acs.accounts.1c00672.
[3] P. Gandeepan, T. Mü ller, D. Zell, G. Cera, S. Warratz, L. Ackermann,Chem. Rev.2019,119, 2192. doi:10.1021/acs.chemrev.8b00507.
[4] (a) S. Fukagawa, Y. Kato, R. Tanaka, M. Kojima, T. Yoshino, S. Matsunaga,Angew. Chem. Int. Ed.2019,58, 1153. doi:10.1002/anie.201812215.
(b) D. Sekine, K. Ikeda, S. Fukagawa, M. Kojima, T. Yoshino, S. Matsunaga,Organometallics2019,38, 3921. doi:10.1021/acs.organomet.9b00407.
[5] C. S. Wang, D. M. Sabrina, A. N. Thai, M. S. Rahman, B. P. Pang, C. Wang, N. Yoshikai,J. Am. Chem. Soc.2020,142, 12878. doi:10.1021/jacs.0c06412.
[6] Y. Wang, S. Qi, Y. Luan, X. Han, S. Wang, H. Chen, M. Ye,J. Am. Chem. Soc.2018,140, 5360. doi:10.1021/jacs.8b02547.
[7] A. J. Nett, J. Montgomery, P. M. Zimmerman,ACS Catal.2017,7, 7352. doi:10.1021/acscatal.7b02919.