导读：
近日，美国Scripps研究所的余金权课题组在ACS Catalysis中发表论文，报道一种全新的采用钯催化剂促进的通过脂肪酮参与的γ-C(sp3)-H键(杂)芳基化反应方法学，进而成功完成一系列具有γ-(杂)芳基的脂肪酮分子的构建。
关键词：钯催化，C-H活化，瞬态导向基团，γ– (杂)芳基化
PdII-Catalyzedγ-C(sp3)-H (Hetero)arylation of Ketones Enabled by Transient Directing Groups.
Y.Li, Y.Ouyang, N. Chekshin, J. Q. Yu,ACS Catal.2022,12, 10581. doi:1021/acscatal.2c03400.
正文：
酮是一系列天然产物与有机合成中间体中普遍存在的结构单元。目前，对于采用导向基团促进的脂肪酮β-C(sp3)-H键芳基化(Scheme 1a)[1]-[3]以及γ-C(sp3)-H键芳基化 (Scheme 1b-c)[4]-[5]反应方法学的相关研究，已经备受诸多研究团队的广泛关注。然而，上述芳基化策略中，却存在较为繁琐的导向基团引入与去除的实验步骤。为解决这一问题，这里，美国Scripps研究所的余金权小组成功设计出一种全新的采用钯催化剂促进的通过脂肪酮参与的γ-C(sp3)-H键的(杂)芳基化反应方法学 (Scheme 1d)。
首先，作者采用4-甲基-2-戊酮1a与4-碘苯甲酸甲酯作为模型底物，进行相关反应条件的优化筛选 (Table 1)。进而确定最佳的反应条件为：采用Pd(OAc)2作为催化剂，L12作为配体，TDG1作为瞬态导向基团，AgTFA作为添加剂，ClCH2COOH作为酸性添加剂，HFIP作为反应溶剂，反应温度为120oC，最终获得相应的γ-C(sp3)-H芳基化产物2a(mono/di = 58/27)。
在上述的最佳反应条件下，作者分别对一系列酮底物 (Table 2)以及芳基与杂芳基碘底物 (Table 3)的应用范围进行深入研究。
同时，作者进一步提出如下合理的反应机理 (Scheme 2)。
同时，该小组对上述的γ-C(sp3)-H键的(杂)芳基化反应过程中的的位点选择性进行深入研究 (Table 4)。
接下来，该小组通过氘标记实验 (seeSI)研究表明，C-H键断裂为不可逆过程，同时为反应过程中的决速步骤。之后，作者通过DFT计算表明 (Scheme 3)，由于底物中甲基与TDG环之间1,2-立体张力的增加，形成5,5-元环的配位反应更为有利。
总结：美国Scripps研究所的余金权课题组成功设计出一种全新的采用钯催化剂促进的通过脂肪酮参与的γ-C(sp3)-H键的(杂)芳基化反应方法学，进而成功完成一系列具有γ-(杂)芳基的脂肪酮分子的构建。这一全新的γ-C(sp3)-H键的(杂)芳基化策略具有广泛的底物应用范围以及无需繁琐的实验操作步骤，引入并去除相应的导向基团等优势。
参考文献：
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