JACS：脂肪族羧酸的β-亚甲基C(sp3)-H芳基化反应方法学研究

研究论文介绍

本文作者：杉杉

导读：

近日，美国Scripps研究所的余金权课题组在J. Am. Chem. Soc.中发表论文，报道首例在钯催化剂存在下，采用双齿吡啶-吡啶酮 (bidentate pyridine-pyridone)配体促进，并通过游离脂肪羧酸分子参与的β-亚甲基C(sp³)-H芳基化反应方法学，进而成功完成一系列芳基化羧酸分子的构建。

Ligand-Enabled Pd (II)-Catalyzedβ‑Methylene C(sp³)-H Arylation of Free Aliphatic Acids

L. Hu, G. Meng, J. Yu,J. Am. Chem. Soc.2022,144, 20550. doi:10.1021/jacs.2c09205.

正文：

目前，通过DG (directing group)促进的通过脂肪族羧酸衍生物参与的β-亚甲基C(sp³)-H芳基化反应方法学，已经备受诸多研究团队的广泛关注 (Scheme 1A)^[1]-[2]。同时，在过去的几十年里，已经成功设计出多种通过游离脂肪族羧酸分子直接参与的甲基β-C-H官能团化策略 (Scheme 1B)^[3]-[4]。然而，对于游离脂肪族羧酸分子参与的亚甲基C-H芳基化反应方法学，则较少有相关的研究报道^[5]。这里，受到近年来本课题组对于通过β-亚甲基C-H活化过程进行的游离羧酸分子α,β-脱氢反应方法学^[5]以及二羧酸分子的位点选择性β-亚甲基C-H内酯化与γ-亚甲基C-H内酯化^[6]反应方法学相关研究报道的启发，美国Scripps研究所的余金权课题组成功设计出首例在钯催化剂存在下，采用双齿吡啶-吡啶酮 (bidentate pyridine-pyridone)配体促进，并通过游离脂肪羧酸分子参与的β-亚甲基C(sp³)-H芳基化反应方法学 (Scheme 1C)。

首先，作者采用丁酸1与4-碘甲苯2a作为模型底物，进行相关反应条件的优化筛选 (Table 1)。进而确定最佳的反应条件为：采用Pd(OAc)₂作为催化剂，L7作为配体，Na₂HPO₄作为添加剂，AgOAc与Ag₂CO₃作为添加剂，HFIP作为反应溶剂，反应温度为100^oC，最终获得62%收率的C(sp³)-H芳基化产物3a。

在上述的最佳反应条件下，作者分别对一系列芳基碘底物 (Table 2)以及脂肪族羧酸底物 (Table 3)的应用范围进行深入研究。

总结：美国Scripps研究所的余金权课题组报道首例在钯催化剂存在下，采用双齿吡啶-吡啶酮 (bidentate pyridine-pyridone)配体促进，并通过游离脂肪羧酸分子参与的β-亚甲基C(sp³)-H芳基化反应方法学，进而成功完成一系列芳基化羧酸分子的构建。这一全新的C(sp³)-H芳基化策略具有广泛的底物范围、优良的官能团兼容性以及优良的化学选择性等优势。

参考文献：

[1] G. Chen, W. Gong, Z. Zhuang, M. S. Andra, Y. Q. Chen, X. Hong, Y. Yang, T. Liu, K. N. Houk, J. Yu,Science2016,353, 1023. doi:10.1126/science.aaf4434.
[2] (a)K. J. Xiao, D. W. Lin, M. Miura, R. Y. Zhu, W. Gong, M. Wasa, J. Q. Yu,J. Am. Chem. Soc.2014,136, 8138. doi:10.1021/ja504196j.
(b) E. L. Lucas, N. Y. S. Lam, Z. Zhuang, H. S. S. Chan, D. A. Strassfeld, J. Yu,Acc. Chem. Res.2022,55, 537. doi:10.1021/acs.accounts.1c00672.(c) Y. Wei, H. Tang, X. Cong, B. Rao, C. Wu, X. Zeng,Org. Lett.2014,16, 2248. doi:10.1021/ol500745t.
[3] (a) T. Sheng, Z. Zhuang, Z. Wang, L. Hu, A. N. Herron, J. X. Qiao, J. Q. Yu,J. Am. Chem. Soc.2022,144, 12924. doi:10.1021/jacs.2c04779.(b) R. Giri, N. Maugel, J. Li, D. Wang, S. P. Breazzano, L. B. Saunders, J. Yu,J. Am.Chem. Soc.2007,129, 3510. doi:10.1021/ja0701614.(c) Z. Zhuang, C. Yu, G. Chen, Q. Wu, Y. Hsiao, C. Joe, J. Qiao, M. A. Poss, J. Yu,J.Am. Chem. Soc.2018,140,10363. doi:10.1021/jacs.8b06527.(d) K. K. Ghosh, A. Uttry, A. Koldemir, M. Ong, M. van Gemmeren,Org. Lett.2019,21, 7154. doi:10.1021/acs.orglett.9b02741.(e) Z. Zhuang, J.Yu,Nature2020,577, 656. doi:10.1038/s41586-019-1859-y.(f) F. Ghiringhelli, A. Uttry, K. K. Ghosh, M. van Gemmeren,Angew. Chem. Int. Ed.2020,59, 23127. doi:10.1002/anie.202010784.
[4] A. Uttry, S. Mal, M. van Gemmeren,J. Am. Chem. Soc.2021,143, 10895. doi:10.1021/jacs.1c06474.
[5] (a) G. Chen, Z. Zhuang, G. Li, T. G. Saint-Denis, Y. Hsiao, C. L. Joe, J. Yu,Angew. Chem. Int. Ed.2017,56, 1506. doi:10.1002/anie.201610580.(b) Y. Zhu, Chen, X. Yuan, C. Li, G. Zhang, J. Zhao, Y.Nat. Commun.2017,8, 14904. doi:10.1038/ncomms14904.(c) K. K. Ghosh, M. van Gemmeren,Chem. – Eur. J.2017,23, 17697. doi:10.1002/chem.201705449(d) P. Shen, L. Hu, Q. Shao, K. Hong, J. Yu,J.Am. Chem. Soc.2018,140, 6545. doi:10.1021/jacs.8b03509.(e) L. Hu, P. Shen, Q. Shao, K. Hong, J. Qiao, J. Yu,Angew. Chem. Int. Ed.2019,58, 2134. doi:10.1002/anie.201813055.
[5] Z. Wang, L. Hu, N. Chekshin, Z. Zhuang, S. Qian, J. X. Qiao, J. Q. Yu,Science2021,374, 1281. doi:10.1126/science.abl3939.
[6] H. S. S. Chan, J. M. Yang, J. Q. Yu,Science2022,376, 1481. doi:10.1126/science.abq3048.