天然产物(+)-Discorhabdin V的全合成

研究论文介绍

2023/12/4
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Author:CS editor

作者：石油醚

导读：

近日，美国斯坦福大学的Noah Z. Burns教授团队在Angew. Chem. Int. Ed.上，以 “Total Synthesis of (+)-Discorhabdin V” 为题，首次报道了天然产物 (+)-Discorhabdin V的全合成路线，并确定了DiscorhabdinV相对和绝对立体化学。其中，关键步骤主要涉及N-烷基化/氧化氨基环化/溴代串联反应 (one-step N-alkylation/oxidative aminocyclization/bromination cascade)连接关键砌块(10)和(11)；分子内Heck反应构建桥环骨架 (intramolecular Heck reaction to form the bridged bicycle)；一锅法氧化/N,O-缩醛环化/缩醛还原构建六环骨架(one-pot oxidation/N,O-acetal cyclization/acetal reduction)。

“Total Synthesis of (+)-Discorhabdin V.

Brandon C. Derstine, Alina J. Cook, James D. Collings, Joseph Gair, Josep Saurí, Eugene E. Kwan,* and Noah Z. Burns*.

Angew. Chem. Int. Ed.2023,e202315284. doi:10.1002/anie.202315284”

正文：

Pyrroloiminoquinone生物碱是一类结构多样和特殊生物活性的高度氧化的分子^[1]，其中最复杂和最具生物活性的是Discorhabdins (1-5，Figure 1A)。此外，2016年对170298种天然产物提取物的筛选发现^[2]，某些Discorhabdins可作为缺氧诱导因子1 (HIF-1)抑制剂^[3]。进一步研究发现，某些C2–nitrogen-bridged discorhabdins (1，Figure 1A)是特别理想的HIF-1抑制剂，其在体外效力、体内功效和稳定性等多方面得到了证明。然而，Carbon-nitrogen bridges拥挤程度及其周围复杂的官能团等给合成科学家带来了巨大的挑战。

目前，未桥连的天然产物Discorhabdins的合成已经有所报道，如Discorhabdin C (2)^[4]和 Discorhabdin E (3)^[5]，并且对于Pyrroloiminoquinone生物碱的研究大部分集中在makaluvamines及其相关化合物方面。值得注意的是，近20年来， Kita合成Discorhabdin A(4)是唯一报道的不对称合成Discorhabdin的(Figure 1B)^[6]。另外一方面，科学家开发了一些方法实现了碳-氮桥联的Discorhabdin结构的构建，如分子内取代反应和分子内Heck反应等。综上所述，对于具有Carbon-nitrogen bridges骨架天然产物的全合成仍然是一个尚待解决的难题，特别是(+)-Discorhabdin V (1)的全合成。

天然产物(+)-Discorhabdin V (1)是由Michael T. Davies-Coleman教授从南非海绵latrunculid中分离获得^[7](Figure 1C)。近日，美国斯坦福大学的Noah Z. Burns教授团队首次报道了天然产物 (+)-Discorhabdin V的全合成路线，并确定了Discorhabdinv的立体化学。并发表于Angew. Chem. Int. Ed.上。

首先，天然产物(+)-Discorhabdin V具有复杂的Carbon-nitrogen桥连结构、螺环骨架以及三个立体中心。基于上述结构，作者对(+)-Discorhabdin V (1)进行了相关的逆合成分析(Figure 1C)。即氨基酸衍生物合成关键的砌块11。随后，11与10经N-烷基化/氧化氨基环化/溴代串联反应获得砌块9，9经分子内Heck反应构建桥环骨架获得关键中间体8，8经官能团互变合成砌块7。最后，7经一锅法氧化/N,O-缩醛环化/缩醛还原构建六环骨架完成天然产物(+)-Discorhabdin V的全合成。

其具体的全合成路线，如Scheme 1所示。

最后，作者通过实验NOESY数据和DP4 NMR概率计算建立了(+)-Discorhabdin V的相对立体化学^[11]。此外，通过圆二色光谱和使用氨基酸衍生的手性起始材料确定了(+)-Discorhabdin V的绝对立体化学^[12], 如Figure 2所示。

总结，Noah Z. Burns教授团队首次报道了天然产物 (+)-Discorhabdin V的全合成路线，并确定了Discorhabdinv的立体化学。其中，关键步骤主要涉及N-烷基化/氧化氨基环化/溴代串联反应 (one-step N-alkylation/oxidative aminocyclization/bromination cascade)连接关键砌块(10)和(11)；分子内Heck反应构建桥环骨架 (intramolecular Heck reaction to form the bridged bicycle)；一锅法氧化/N,O-缩醛环化/缩醛还原构建六环骨架(one-pot oxidation/N,O-acetal cyclization/acetal reduction)。

参考文献:

[1] J.-F. Hu, H. Fan, J. Xiong, S.-B. Wu,Chem. Rev.2011,111, 5465. doi:10.1021/cr100435g.
[2] A. K. L. Goey, C. H. Chau, T. M. Sissung, K. M. Cook, D. J. Venzon, A. Castro, T. R. Ransom, C. J. Henrich, T. C. McKee, J. B. McMahon, T. Grkovic, M. M. Cadelis, B. R. Copp, K. R. Gustafson, W. D. Figg,J. Nat. Prod.2016,79, 1267. doi:10.1021/acs.jnatprod.5b00846.
[3] W. Tang, G. Zhao,Bioorg. Med. Chem.2020,28, 115235. doi:10.1016/j.bmc.2019.115235.
[4] Y. Kita, H. Tohma, M. Inagaki, K. Hatanaka, T. Yakura,J. Am. Chem. Soc.1992,114, 2175. doi:10.1021/ja00032a036.
[5] K. M. Aubart, C. H. Heathcock,J. Org. Chem.1999,64, 16. doi:10.1021/jo9815397.
[6] H. Tohma, Y. Harayama, M. Hashizume, M. Iwata, Y. Kiyono, M. Egi, Y. Kita,J. Am. Chem. Soc.2003,125, 11235. doi:10.1021/ja0365330.
[7] E. M. Antunes, D. R. Beukes, M. Kelly, T. Samaai, L. R. Barrows, K. M. Marshall, C. Sincich, M. T. Davies-Coleman,J. Nat. Prod.2004,67, 1268. doi:10.1021/np034084b.
[8] D. Magdziak, A. A. Rodriguez, R. W. Van De Water, T. R. R. Pettus,Org. Lett.2002,4, 285. doi:10.1021/ol017068j.
[9] J. M. Hoover, S. S. Stahl,J. Am. Chem. Soc.2011,133, 16901. doi:10.1021/ja206230h.
[10] J. L. Luche,J. Am. Chem. Soc.1978,100, 2226. doi:10.1021/ja00475a040.
[11] S. G. Smith, J. M. Goodman,J. Am. Chem. Soc.2010,132, 12946. doi:10.1021/ja105035r.
[12] T. Grkovic, Y. Ding, X.-C. Li, V. L. Webb, D. Ferreira, B. R. Copp,J. Org. Chem.2008,73, 9133. doi:10.1021/jo801622n.