作者：杉杉

导读：

近日，上海有机所的卿凤翎课题组在Angew. Chem. Int. Ed.中发表论文，报道一种全新的酚类化合物、(CH₃)₃SiCF₂X与CuX (X = Cl或Br)的氯代或溴代二氟甲基化反应方法学，进而成功完成一系列氯代或溴代二氟甲基芳醚分子的构建。

Copper-Mediated Oxidative Chloro- and Bromodifluoromethylation of Phenols

W. Yuan, C. Tong, X. Xu, F. Qing,J. Am. Chem. Soc.2023, ASAP. doi:10.1021/jacs.3c08858.

正文：

氯代或溴代二氟甲基芳醚骨架广泛存在于各类生物活性分子中 (Figure 1)。并且，在过去的几十年里，已经成功设计出多种构建氯代或溴代二氟甲基芳醚分子的合成转化策略 (Schemes 1a-1d)^[1]-[2]。然而，上述的策略存在反应条件苛刻、化学选择性差、底物范围窄等问题。受到近年来苯酚与二氟卡宾反应形成ArOCF₂阴离子反应方法学^[3]以及铜介导的硼试剂与卤盐的氧化卤化反应方法学^[4]相关研究报道的启发，这里，上海有机所的卿凤翎课题组报道一种全新的酚类化合物、(CH₃)₃SiCF₂X与CuX (X = Cl或Br)的氯代或溴代二氟甲基化反应方法学，进而成功完成一系列氯代或溴代二氟甲基芳醚分子的构建 (Scheme 1e)。

首先，作者采用phenyl 4-hydroxybenzoate (1a)作为模型底物，进行相关反应条件的优化筛选 (Table 1)。进而确定最佳的反应条件为：采用TMSCF₂Cl作为二氟卡宾源，Selectfluor作为氧化剂，CuCl作为铜盐，ⁿBu₄NCl作为添加剂，在NMP/DCM反应溶剂中，反应温度为室温，最终获得66%收率的氯代二氟甲基芳醚产物2a。其次，采用TMSCF₂Br作为二氟卡宾源，Selectfluor作为氧化剂，CuBr作为铜盐，在NMP反应溶剂中，反应温度为室温，最终获得71%收率的溴代二氟甲基芳醚产物3a。

在上述的最佳反应条件下，作者对一系列酚类化合物底物 (Table 2)的应用范围进行深入研究。

接下来，作者对上述氯代或溴代二氟甲基化过程的反应机理进行进一步研究 (Schemes 2a-2k)。基于上述的实验研究以及前期相关的文献报道^[3]-[4]，作者提出如下合理的反应机理 (Scheme 2l)。

总结：上海有机所的卿凤翎课题组报道一种全新的酚类化合物、(CH₃)₃SiCF₂X与CuX (X = Cl或Br)的氯代或溴代二氟甲基化反应方法学，进而成功完成一系列氯代或溴代二氟甲基芳醚分子的构建。这一全新的合成转化策略具有底物范围广泛、优良的官能团兼容性以及操作简单等优势。

参考文献：

• [1] Y. Hagooly, S. Rozen,Org. Lett.2012,14, 1114. doi:10.1021/ol3000348.
• [2] I. Rico, C. Wakselhan,Tetrahedron Lett.1981,22, 323. doi:10.1016/0040-4039(81)80087-1.
• [3] P. S. Fier, J. F. Hartwig,Angew. Chem. Int. Ed.2013,52, 2092. doi:10.1002/anie.201209250.
• [4] J. M. Murphy, X. Liao, J. F. Hartwig,J. Am. Chem. Soc.2007,129, 15434. doi:10.1021/ja076498n.

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